喘息治療に於ける経口ステロイドtapering専門家コンセンサス Delphi研究

 喘息治療に於ける経口ステロイドtapering専門家コンセンサス　Delphi研究

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COPD：ICS減量 ERSガイドライン

Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline
James D. Chalmers, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 2000351;
DOI: 10.1183/13993003.00351-2020
https://erj.ersjournals.com/content/55/6/2000351
https://erj.ersjournals.com/content/erj/55/6/2000351.full.pdf







吸入コルチコステロイド（ICS）と気管支拡張剤の併用は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の一部では、増悪の頻度を減らすことができる。しかし、ICSはその有用性が確立されていない患者に頻繁に使用されているという証拠がある。したがって、COPDにおけるICSの使用には個人に応じたアプローチが必要であり、明確な適応症のない患者ではICSの休薬を検討する必要がある。本文書は COPD 患者における ICS の休薬に関する欧州呼吸器学会の推奨事項を報告するものである。

包括的なエビデンスの統合が行われ、「COPD 患者で ICS を中止すべきか」という質問に関連するすべての利用可能なエビデンスをまとめた。エビデンスは GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いて評価され、結果はエビデンスプロファイルにまとめられました。エビデンスの総合評価は、COPDとガイドラインの方法論に精通した委員会で議論され、勧告が策定された。

1)頻回の増悪歴のないCOPD患者におけるICSの休薬を条件付きで推奨。
2) 血中好酸球数が300個以上の患者にはICSを中止しないことを強く勧める。
3）ICSが中止された場合は、1～2種類の長時間作用型気管支拡張薬で治療することを強く推奨する。

条件付き勧告は、介入の望ましい結果と望ましくない結果のバランスについての不確実性があったことを示しており、十分な情報を得た患者は、特定の介入を行うか否かについて異なる選択をする可能性がある。

閉塞型無呼吸：減量による治療効果は主に舌の脂肪成分減少による

閉塞型睡眠時無呼吸において肥満が主要リスク要素であることは間違いないが、減量にて改善するメカニズムの一つとして舌の脂肪成分が重要


Effect of Weight Loss on Upper Airway Anatomy and the Apnea Hypopnea Index: The Importance of Tongue Fat
Stephen H. Wang, et al.
AJRCCM
https://doi.org/10.1164/rccm.201903-0692OC       PubMed: 31918559
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201903-0692OC


77名の肥満/OSA患者、AHI 10以上

減量介入(集約的ライフスタイル介入、減肥手術）

減量は舌の脂肪・ pterygoid （翼状突起）及び全体の外側容積減少と関連
舌の脂肪成分減少が体重減少補正後も最もAHI減少と関連 p＜0.0001

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ベロというと全て筋肉というイメージだが、油が多い！

NAFLD:体重減少介入によるバイオマーカー改善確認

体重減少介入が、NAFLDに対してそのバイオマーカーに改善効果をもたらすか？

バイオマーカー改善には4kg程度の減量が必要なようだ

random-effects meta-analysisによる検討

Association of Weight Loss Interventions With Changes in Biomarkers of Nonalcoholic Fatty Liver Disease
A Systematic Review and Meta-analysis
Dimitrios A. Koutoukidis,  et al.
JAMA Intern Med. Published online July 1, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2248


22研究、被験者 2588(平均年齢[SD] 45[14]歳、男性約66%)

介入：減量目的 (行動療法的減量プログラム：behavioral weight loss programs [BWLPs]、薬物療法、手術 )
with no or lower-intensity weight loss intervention
15研究:BWLPs、6研究 薬物療法、1研究 手術

介入期間(IQR) 6(3-8)ヶ月
非減量・低強度減量介入と比較し、より強化減量介入は統計学的に有意な減量と相関 (–3.61 kg; 95% CI, –5.11 to –2.12; I2 = 95%)
減量介入はバイオマーカー改善と統計学的有意改善と相関

• ALT値:alanine aminotransferase (–9.81 U/L; 95% CI, –13.12 to –6.50; I2 = 97%)　
• 組織学的あるいはレントゲン計測liver steatosis (標準化平均差: –1.48; 95% CI, –2.27 to –0.70; I2 = 94%)
• 組織学的 NAFLD activity score (–0.92; 95% CI, –1.75 to –0.09; I2 = 95%)
• nonalcoholic steatohepatitisの存在 (OR, 0.14; 95% CI, 0.04-0.49; I2 = 0%)

組織学的liver fibrosisの変化差は認めず　 (–0.13; 95% CI, –0.54 to 0.27; I2 = 68%)

12研究で1つ以上のドメインでのバイアス高リスク存在するも
感度分析にて多くのアウトカムでの推定値と正確性には実質的差は無かった

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NAFLDは感関連死亡率・合併症だけでなく、心血管系への影響もある
世界的には成人の25％がこの疾患で、さらにNASHは約2％〜6％でかなり大きな影響をもたらす。一方、世界中の臨床ガイドラインでは、主に低エネルギー食による減量や運動量の増加など、ライフスタイルの改善に関するアドバイスを医師に提供することが推奨されている。減量をサポートするための治療プログラムが推奨されている。一方、行動的減量プログラム（BWLP）、減量薬物療法、肥満外科手術は減量と良好な心血管代謝プロファイルをもたらしますが、NAFLDの改善との関連は不明であった。

ということで、地味だが、有益な報告だろうと・・・

アメリカ肝臓病研究学会の2018年診療ガイダンスは、減量は一般に脂肪症を軽減すると助言しています。しかしながら、ヨーロッパのガイドラインと共通して、実践ガイダンスは、NAFLDを治療するための正式な減量プログラムを参照または提供するための具体的な推奨を提供していない。
 肝臓専門医の間での現在の診療は、NAFLDまたはNASH患者の体重減少を助言することであり、しばしば5％または10％の体重減少を目標としているが、治療プログラムへの紹介は珍しい。　ルーチンケアで典型的な減量プログラムへのアクセスを提供された患者は、1年間で4キログラム以上の減量を期待できますが、臨床医から減量するためのアドバイスには通常約1 kgの減量しかない。　 したがって、このレビューで観察された平均体重減少の差は、患者が日常的な臨床治療で通常利用可能な体重減少プログラムの1つで治療を提供された場合に予想されるかもしれないことに近い。
 したがって、肝臓バイオマーカーおよび組織学的結果において同様の改善が見られると予想される。その利点は、太りすぎでNAFLDを患っている人々の方が大きいように思われますが、私たちの探索結果は、減量介入がまだ健康な体重とNAFLDを持つ人々の少数派に有益であるかもしれないことを示唆します。
 臨床医は、これらの所見を使用して、減量後の肝臓バイオマーカーの臨床的に有意な改善が期待されることについてNAFLDの人々に助言し、患者に有益な介入を指示することができます。
ほとんどの試験はNAFLDのさまざまな段階の人々を対象としており、特にNASHと診断された人々を対象とした試験は6つだけでした。FDAは、臨床試験が線維化を悪化させることなくNASHの消散を示す場合、NASHに対する認可薬物療法を検討しており、これらの減量介入はこの基準を満たしているように思われる。プログラムは心血管疾患のリスクが高いこの集団にとって特に価値があると思われます。 

未回答の質問と今後の研究
ほとんどのRCTが参加者を1年以内に追跡調査し、長期追跡調査を報告した試験は1件のみであり、5年後の群間の平均体重差は–2.30 kg（95％CI、–3.71〜–0.89）であった。介入は終了したが、肝臓バイオマーカーの群間差についての証拠は見当たらず、それは不正確に推定された。
 我々は非RCTを含めなかったが、1年時点での対生検を用いたNASHでのBWLPの無制御研究は、体重減少と肝臓組織学的検査の改善との間に強く独立した関連性を見出した。患者は実質的な体重減少を維持する。体重回復はプログラム終了後に一般的であり、将来の試験では体重回復と肝疾患のバイオマーカーまたは長期的な心血管転帰との関連性を調べるための長期追跡調査を含むべきである。成人を対象とした試験のみを含めたが、若年期における肥満の罹患率の増加に伴い、NAFLDは小児期に出現しつつある状態であり、将来の検討が必要であることを認識している。
 将来の試験では、NAFDと健康な体重を持つ人々の利点を調べるために、BMIステータスによるサブグループ分析も組み入れられるかもしれません。 

結論
減量介入は、短期的にNAFLD患者の肝疾患のバイオマーカーにおける統計的および臨床的に有意な改善と関連しているように思われた。蓄積された証拠は、NAFLDの人々を治療するための正式な減量プログラムを推奨するための臨床ガイドラインおよび日常業務の変更を支持しています。

2型糖尿病：メトホルミンの方が集中的ライフスタイル介入より減量維持に有効だったという衝撃

メトホルミンは２型糖尿病患者の長期体重減少維持の助けになる

DPPトライアル、Outcomes Study (DPPOS) トライアル１年後５％減少被検者においてメトホルミン群は6.2％、プラシーボは　2.8％、食事運動プログラムでは 3.7%の平均体重

集中的ライフスタイル介入(ILS)患者の62.6％が1年後体重減少 5%に対し、メトホルミンは 28.5%

ILS は行動修正プログラム（6−8ヶ月、ゴールは7％減少で、食事と150分/週の中等度運動 2ヶ月後と介入強化）

Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
John W. Apolzan, et al.; for the Diabetes Prevention Program Research Group
Ann. Int. Med.
https://annals.org/aim/article-abstract/2731601/long-term-weight-loss-metformin-lifestyle-intervention-diabetes-prevention-program


メトホルミンはエネルギー消費に有意に影響を与えることはないが食欲低下や食事量低下をもたらすという研究はある。補正的ニューロン、内分泌的、代謝的変化により減量効果を示すのでは？

5年後、10年後、15年後、そして全体的な減量維持独立予測因子　(P<0 .001="" all="" for="" p="">
ベースライン年齢多いほど: OR 1.74, OR 2.25, OR 2.37, OR 1.74
1年後減量幅大きいほど (per 5% loss): OR 2.08, OR 1.97, OR 1.14, OR 1.70
メトホルミンのActive useほど (use vs nonuse): OR 4.83, OR 4.02, OR 2.17, OR 1.91

DPPトライアルオリジナル10年後治験ではメトホルミン、ILSで2型糖尿病の発生率をプラシーボ比較で有意に減少

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<0 .001="" all="" for="" p="">集約的ライフスタイル修正はやはり重要と解説
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そもそもILS割り付けやプラシーボ割り付けも、次第にメトホルミン処方率増加し、メトホルミン群のアドヒアランスは低下し10年後72%となり、15年後は49％程度
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