回復期COVID-19患者へBCGワクチン効果有り？

 Randomized clinical trial of BCG vaccine in patients with convalescent COVID-19: Clinical evolution, adverse events, and humoral immune response

Mehrsa Jalalizadeh,et al.

JIM, First published: 22 May 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13523

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13523

【背景】 Bacillus Calmette-Guérin（BCG）ワクチンは、成人におけるウイルス性疾患に対する交差防御を与える可能性がある。本研究では、成人の回復期コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に対するBCGワクチンの交差防御を評価した。

【方法】 多施設共同前向き無作為化プラセボ対照二重盲検第III相試（ClinicalTrials.gov：NCT04369794） 

セッティング：University Community Health Center and Municipal Outpatient Center in South America 

患者： 回復期COVID-19の成人患者計378名を対象 

介入：BCGワクチン単回皮内接種（n = 183）およびプラセボ（n = 195） 

測定：主要評価項目は臨床経過、その他のアウトカムには、有害事象および最長6カ月間の体液性免疫反応が含まれた。

【結果】anosmia(無嗅症）およびageusia(味覚障害)のBCG患者のうち、6週間の追跡調査時に回復した割合は、プラセボよりも有意に高かった（anosmia(：83.1％ vs. 68.7% 治癒、p = 0.043, number needed to treat [NNT] = 6.9; ageusia： 81.2% vs. 63.4% 治癒、p = 0.032, NNT = 5.6 ）。 

BCGはまた、その後の数週間におけるageusiaの出現を予防した：BCG投与者113人中7人（6.2%）に対してプラセボ126人中19人（15.1%），p = 0.036, NNT = 11.2. BCGは、重度または全身性の副作用を誘発しなかった。 

最も一般的で予想された副作用は、ワクチン局所病変、紅斑（n = 152; 86.4%）および丘疹（n = 111; 63.1%）であった。N蛋白免疫グロブリンG（IgG）力価で測定した抗SARS-CoV-2液性反応とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体との相互作用による血清中和から、BCG注射患者の血清は低い特異性でウイルスを中和するかもしれないと考えられた。しかし結果は統計的に有意でなかった。

【結論 】BCGワクチンは安全であり，COVID-19に対する交差防御を提供し，体液性反応を調節する可能性がある．制限事項 重篤な患者は含まれていない。

SARS-CoV-2：イスラエルの対照比較研究 小児期のBCGワクチン接種予防効果認めず

イスラエルは1955−1982年　BCGワクチン義務化され、それ以降は移民のみへのワクチンというBCGユニバーサル接種群と未接種群が存在し、比較可能となっているそうだ

1979～1981年生まれ（39～41歳）のCOVID-19に適合する症状を有する者と1983～1985年生まれ（35～37歳）のCOVID-19陽性者の人口10万人当たりの割合と割合を比較


小児期のBCGワクチン接種が成人期のCOVID-19に対する保護効果を持つという考えを支持できないという結果


SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults
Uri Hamiel, et al.
JAMA. Published online May 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8189
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766182
BCGワクチンは、1955年から1982年の間、イスラエルでは国家的な予防接種プログラムの一環として、すべての新生児に日常的に投与されていました。イスラエルでのワクチンの受け入れ率は全体的に高く、90％以上の接種率を誇っています。1982年からは、結核の罹患率が高い国からの移民にのみワクチンが投与されるようになりました。この変化により、BCGの状態が異なる2つの類似した集団（ユニバーサルBCGワクチンプログラム終了前の3年間と終了後の3年間に生まれた人）における重症COVID-19病の感染率と割合を比較することができました。

イスラエル保健省の現在の方針は、COVID-19に適合する可能性のある症状（咳、呼吸困難、発熱）を持つすべての患者を対象に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査を行うことである。
鼻咽頭スワブは、2020年3月1日から4月5日までの間に、承認された検査室でリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を用いて検査した。患者 1 人につき 1 回の検査のみを対象とした。結果は出生年によって層別化した。特定の出生年の人口データは、国立中央統計局から入手した。χ2検定を用いて、1979～1981年生まれ（39～41歳）のCOVID-19に適合する症状を有する者と1983～1985年生まれ（35～37歳）のCOVID-19陽性者の人口10万人当たりの割合と割合を比較した。両側有意差の閾値はP < 0.05とした。この研究は、すべてのデータが非同定であったため、シャミール医療センターの機関審査委員会によって除外されたとみなされた。統計解析はRソフトウェア、バージョン3.5.3（R Foundation）を用いて行った。

対象となった72 060件の検査結果のうち、1979年から1981年生まれの3064件（同時期の出生集団の1.02％、男性49.2％、平均年齢40歳）と、1983年から1985年生まれのワクチン未接種者と思われる2869件（同時期の出生集団の0.96％、男性50.8％、平均年齢35歳）の検査結果が含まれていた。
BCGワクチン接種群（361人［11.7％］）と未接種群（299人［10.4％］、差は1.3％、95％CI：-0.3％～2.9％、P=0.09）における陽性率、または10万人当たりの陽性率（ワクチン接種群121人、未接種群100人、差は10万人当たり21人、95％CI：-10～50人、P=0.15）に統計学的に有意な差はなかった。
重症化（機械的静脈切開または集中治療室入院）は各群で1例であり，死亡例は報告されていない
この研究の長所は、大規模な集団ベースのコホートと2つの類似した年齢層の比較であり、交絡因子を最小限に抑えていることである。
主な制限は、イスラエル生まれではなく、ワクチン接種状況が不明な集団が含まれていることである。
しかし、これらの年齢群の中でBCGワクチンを接種している国からの移民は少数派（高齢者群の4.9％、若年者群の4.6％）であり、1つのグループに過大に含まれるべきではない。

結論として、本研究は、小児期のBCGワクチン接種が成人期のCOVID-19に対する保護効果を持つという考えを支持するものではない。

---

素性の分からない新興感染症が現れたとき、雑多な情報があふれる
権威ある医師たちからも・・・

逐一、客観的評価・批評が必要

小児BCGワクチン：IGRA評価によるワクチン有効性確認 ・・・ 発症予防効果はより高い

（小児では、インターフェロンγ遊離分析（IGRA)を用いるのって、評価困難だと思ってた）


数々の有効性トライアルで、BCGワクチンの小児重症例への有効性60-80％とされ、特に髄膜炎への有効性が示されていた。地理的なばらつきが疾患既往のためよく分からずばらつきがあった。IGRAを用いたことで、BCGと肺結核感染を他の感染症を除外しつつ判定できることで、その効果を明瞭にできたところが大きい。



Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis
 BMJ 2014; 349
doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4643 (Published 05 August 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g4643

1950年から2013年の電子データベースによる参照リストから、14研究、 3855名の被験者

包括的リスク比　0.81（95％信頼区間, CI; 0.71 - 0.92)　、　小児へのワクチン予防効果は19％

2種のインターフェロンγ遊離分析（IGRA)、ELISpot、QuantiFERONの評価でも同様。

活動性結核発症情報有りの6つの研究（n=1745)に限定すると、感染予防効果は　27％（リスク比　0.73 , 0.61 - 0.87)、　活動性結核症への効果は 71% (0.29, 0.15 - 0.58)

感染者間で疾患発症予防効果は、58％(0.42 , 0.23 - 0.77)

IGRAによる評価による、BCG接種・結核予防効果