Ｃ型肝炎薬で１人死亡 Ｂ型が活性化 製薬会社が注意喚起

Ｃ型肝炎薬で１人死亡　Ｂ型が活性化　製薬会社が注意喚起
http://www.sankei.com/life/news/160425/lif1604250020-n1.html


DAA: Direct-acting Antiviral Agents
「スンベプラ」「ダクルインザ」併用療法

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上記薬剤処方検討時、HＢＶ関連チェック必要となる訳か・・・


ただでさえ、イライラするやりとりを県とやらないといけないのに・・・

鹿児島県の慢性肝炎の肝炎治療助成って以下のやりとりを繰り返すことになっているようだ

当局「”治療開始年月日”を書かないと申請受理しない」
当方「肝炎治療助成認定確認できる予定日を教えてもらわないと、治療予定も立たないので、治療開始日記載できない」
当局「審査会開始日お教えできないので認定確認できる日もお教えできない」
当方「なら、治療予定も立たないのでは？」
当局「何はともあれ、開始年月日を書かないと受理しない」
当方「（・・・）」



当方、これを二度繰り返した　・・・　私は、役人という仕事をする人たちとわかり合えることは生涯無いのだろう

C型肝炎治療薬｢ソバルディ｣（ソフスブピル）一錠6万円・治癒率96％

C型肝炎治療薬｢ソバルディ｣（ソフスブピル）一錠6万円・治癒率96％










‘Super spending’ on specialty meds driven by effective hepatitis C drugs
May 14, 2015 12:09 AM
By Steve Twedt / Pittsburgh Post-Gazette
http://www.post-gazette.com/business/healthcare-business/2015/05/14/Super-spending-on-specialty-meds-driven-by-effective-hepatitis-C-drugs/stories/201505140130
More than a half-million Americans had medication costs in excess of $50,000 last year, according to a new analysis by Express Scripts, and 90 percent of those “super spenders” are getting specialty medications such as a highly effective treatment for hepatitis C that costs $1,000 a pill and must be taken daily for 12 weeks.

　↑
1千米ドルとこちらでは書かれている

生涯医療費で比べるとたいしたことない・・・って、製造メーカー側の意見でしょ

http://lab.express-scripts.com/insights/drug-options/super-spending-US-trends-in-high-cost-medication-use

免疫抑制剤によるB型肝炎再活性化予防

日本のガイドラインによると・・・
http://www.jsh.or.jp/doc/guidelines/simplified%20version_B.pdf

HBV 再活性化は、キャリアからの再活性化と既往感染者（HBs 抗原陰性、かつ HBc 抗体または HBs 抗体陽性）からの再活性化に分類される。既往感染者からの再活性化による肝炎は、「de novo B 型肝炎」と称される。

Viewpoint | March 19, 2015
Preventing Hepatitis B Reactivation Due to Immunosuppressive Drug Treatments
Robert P. Perrillo, et. al.
JAMA. Published online March 19, 2015. doi:10.1001/jama.2015.2571



immunosuppressive drug therapy (ISDT)：免疫抑制剤治療による、B型肝炎ウィルス（HBV）再活性化は、重篤な肝障害により黄疸、肝不全、死をもたらす

HBｓ抗原陽性で、化学療法を受けた患者のHBV再活性化率は40％にも及ぶ、しかも、肝不全率１３％、死亡率16％

HBｓ抗原陰性/HBC抗体陽性でも肝臓内にHVB　DNA存在し、抗TNFα治療では0から5％、R-CHOP療法では3％〜41％のHBV再活性化認める

B細胞機能低下治療、例えば骨髄移植や血液幹細胞移植、B細胞ターゲット治療では、“reverse seroconversion”が見られ、 HBｓ抗原再出現が生じることがある。
・・・
免疫抑制剤だけでなく、新規癌治療薬剤、生物製剤など非腫瘍性疾患へも対象が広がり、ステロイド後抗TNF治療がもっともHBV再活性化症例が多いのはその投与期間が長いこともある。

CDC、　American Association for the Study of Liver Diseases、　Asian Pacific Association for the Study of the Liver、　 European Association for the Study of the Liver、　American Gastroenterological Associationは、ISDT施行患者のHBｓ抗原、HBｃ抗体スクリーニング方針であり、予防的抗ウィルス治療をHBｓ抗原陽性者全員、HBｓ抗原陰性/HBｃ抗体陽性者でB細胞機能低下治療及び高度攻撃的化学療法に対して選択的に使用。リツキシマブ・ベースの治療ではモニターし、HBV再活性化のエビデンス出現時に治療開始することが代替的に用いられる。しかし、HBV DNA存在し、モニタリング3-4週間毎という頻回モニタリング必要で、完全予防も困難という報告がある。ISDN終了後6から12ヶ月は最低治療は継続することが推奨される。

抗ウィルス予防投与を支持するレビューは、ラミブジンであり、HBV再活性化後80％減少効果。ランダム化トライアルでは、ISDT開始時あるいはその前の投与が、HBV・DNA頻回モニタリング・再活性化後治療より有効。
エンテカビル・テノフォビルにより、ラミブジンが、そのHBV耐性率が低く、安全性・有効性が示されている。


HBV再活性リスクを怠り、予防投薬を怠った、医原性HBV再活性化が、米国FDAで109例、リツキシマブやオファツムマブ関連致死的HBV再活性化が、関連急性肝不全として、報告。

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医療事故として認識されつつあるHBV再活性化事例・・・関連薬剤を使用する医療関係者だけじゃなく、それ以外にも認識を広め、深める必要がある

HCV: grazoprevir ( HCV NS3/4A protease inhibitor) ＋elbasvir ( HCV NS5A inhibitor) 併用 インターフェロン・フリー、リバビリン・フリー治療へ？

インターフェロンなし、経口剤のみ、短期治療は、、肝硬変の有無、以前の治療の有効無効にかかわらず、高度に有効性が高い。
リバビリンなしの grazoprevir ( HCV NS3/4A protease inhibitor) ＋elbasvir ( HCV NS5A inhibitor) 併用における有用性・安全性・有効性の検討

C-WORTHY trial （第2相ランダム化オープンラベル）リバビリン有無比較


グラゾプレビルとエルバスビル併用療法は12週間18週間治療期間でいずれも高度の有効性を示し、肝硬変あっても、以前官界に至らなくても高い有効性示す。
第三相治験検討すべき




Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial
Eric Lawitz  et. al.
The Lancet, Early Online Publication, 11 November 2014
doi:10.1016/S0140-6736(14)61795-5
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61795-5/fulltext

コホート１：n=123、12週レジメン(リバビリンあり　n=31, リバビリンなし　n=29）、18週レジメン（リバビリンあり　n=32, リバビリンなし　n=31 )
コホート２：n=130, 12週レジメン（リバビリンあり　n=32, リバビリンなし　n=33)、 18週レジメン（リバビリン　n=33, リバビリンなし　n=32)
SVR12率はリバビリン使用、治療期間延長に不応性に高い
12週間→18週間治療期間延長で関連なし
リバビリンあり　 90% (95% CI 74—98; 28/31; cohort 1, 12 weeks　)、 リバビリンなし　100% (95% CI 89—100; 33/33; cohort 2, 18 weeks　)

リバビリンなしのgrazoprevir plus elbasvir治療12週間患者のうち、コホート１では　97% (95% CI 82—100, 28/29)、コホート２では　91% (76—98, 30/33) 　SVR12到達
副事象イベント：10％超
疲労　 (66 patients, 26% [95% CI 21—32])、頭痛　 (58 patients, 23% [95% CI 18—29])、asthenia：無力　 (35 patients, 14% [95% CI 10—19])

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慢性Ｅ型肝炎にリバビリン有効

慢性ＨＥＶ感染治療として、リバビリン有効

臓器移植患者での後顧的多施設研究

3ヶ月継続にて、ＳＶＲ　７８％という成績

"Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients" 
Kamar N, et al 
NEJM 2014; 370: 1111-20.

C型肝炎：ウィルス消失治療の意義 ・・・ 長期合併症・死亡率減少効果

AASLD 
http://www.aasld.org/livermeeting/press/Pages/default.aspx



リアルワールド臨床状態の、C型慢性肝炎 の自然史

HCV >25 IU/mLというウィルスloadある患者で、genotype記録有り症例の検討

The Risk of Long-term Morbidity and Mortality in Patients With Chronic Hepatitis CResults From an Analysis of Data From a Department of Veterans Affairs Clinical Registry
JAMA Intern Med. Published online November 05, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.12505

プライマリアウトカムは、死亡までの期間、肝臓関連臨床イベント
セカンダリアウトカムは、臨床アウトカム組み合わせ各項目

アウトカムは、time-to-event formatで測定し、Cox比例ハザードモデルで解析


研究クライテリア合致、36万あまりのうち 28,769名

治療を受けたのはわずか24.3％、治療を受けた16.4％の患者（全患者比率4.0％）ではウィルスload未検出

非補正死亡率
・ウィルスload抑制到達：1000人年あたり　6.8(95% CI, 6.0 to 7.7)

・治療目標未到達：1000人年あたり　21.8 (95% CI, 21.5 to 22.2)


Coxモデルで、ウィルス抑制到達により、臨床的エンドポイント組み合わせリスクは27％ (ハザード比[HR], 0.73 [95% CI, 0.66-0.82]) 減少し、死亡は45％減少 　 (HR, 0.55 [95% CI, 0.47-0.64])

Genotype 1患者に比較して、Genotype 2 患者は有意にリスク減少し、Genotype 3患者は全ての研究アウトカムリスク増加。

黒人は白人より肝臓イベントリスク少ない 

type 1 HCV肝炎 ・・・インターフェロンさよなら？: Sofosbuvir＋リバビリン(体重ベース vs 低用量)治療ベネフィットみとめる

"Sofosbuvir ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics"
Anuoluwapo Osinusi, , et al
JAMA 2013; 310(8): 804-811; DOI: 10.1001/jama.2013.109309.

単一施設ランダム化２部分オープンラベル第2相試験
HCV genotyp 160名の治療naiveのＣ型肝炎患者登録

介入
part 1 : 中等度肝線維症10名を　sofsbuvir 400 mg/d ＋ ribavirin 体重ベース投与量　×24週間

part 2 : 肝線維症全ステージ患者50名を　1:1配分
・sofosbuvir ＋　ribavirin 体重ベース投与量　もしくは ribavirin 600 mg/dの低用量


主要アウトカムと測定：プライマリ研究エンドポイントは、治療完遂24週後のHCVウィルスload検出不能患者比率(SVR₂₄)


part 1研究、9名　SVR₂₄ (90%, 95% CI 55%-100%)
part 2研究、体重ベース投与量群　7名(28%) 、低用量群　10(40%)で、治療完遂後再発。　SVR₂₄率はそれぞれ68% (95% CI, 46%-85%)、48% (95% CI, 28%-69%; P = .20) 。


20名のpharmakokinetic-viral kinetic substudy において、SVR群より再発群では、感染ウィルス消失率緩徐(clearance, 3.57/d vs 5.60/d; P = .009)


最頻度副事象は、頭痛、貧血、疲労、吐き気

grade 3イベント (貧血、好中球減少、吐気、低リン血症、胆石、膵炎)　7例
副作用による中止なし

【結論】今までの治療反応予測要素で不良と想定される患者群で、このsofosbuvir＋体重ベース・低用量ribavirinのSVR₂₄はそれぞれ68％、48％

システマティックレビュー：C型慢性肝炎ウィルス感染の線維化・肝硬変診断のための血液検査

APRIが線維化・肝硬変同定のため比較的高評価のようだ。FibroTestと対比必要なようだが・・・


Blood Tests to Diagnose Fibrosis or Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review
Roger Chou,  et. al.
Ann Intern Med. 2013;158(11):807-820. doi:10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00005 

172の研究にて診断正確性評価

臨床的意義のある線維化同定のため
血小板数、年齢・血小板指数(age-platelet index)、AST-血小板指数（aspartate aminotransferase–platelet ratio index (APRI)）、FibroIndex、 FibroTest、  Forns indexは、通常カットオフ値にて、5-10の陽性尤度で、areas under the receiver-operating characteristic curve (AUROCs)は 0.70　（range 0.71 - 0.86)

肝硬変同定のため
血小板数、年齢血小板指数、APRI、Hepascoreは、尤度比中央値　5-10、AUROC　0.80以上 (range, 0.80-0.91)

Göteborg University Cirrhosis Index と Lok index は、陽性尤度　軽度低下　（4.8、 4.4) 

直接比較として、肝硬変同定のためのAPRIは、FibroTestに比べAUROC軽度減少相関、しかし、線維化・肝硬変同定のためには、AST-ALT比よりはAUROC高値

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Age-platelet index

Platelet count (× 103/mL): ≥ 225 = 0; 200-224 = 1; 175-199 = 2; 150-174 = 3; 125-149 = 4; < 125 = 5

Asparate aminotransferase-platelet index (APRI)

AST [ULN]/platelet count [103/mL]) × 100 Age (years): <30 0="" 30-39="1;" 3="" 40-49="2;50-59" 60-69="4;" 70="5</blockquote">
FibroIndex

1.738 - 0.064 (platelets [x 104/mm3]) + 0.005(AST [IU/L]) + 0.463 (gamma globulin [g/dl]) (参照)

FibroTest


Forn index

7.811 – 3.131 x ln platelet + 0.781 x ln GGT + 3.647 x ln age – 0.014 x cholesterol

Hepascore →　参照；
http://www.clinchem.org/content/51/10/1867/T3.expansion.html


Göteborg University Cirrhosis Index

Normalized ASTX prothrombin-INR ×100 / Platelet count (×109/L) (参照；http://journals.tubitak.gov.tr/medical/issues/sag-09-39-6/sag-39-6-6-0902-11.pdf）

Lok index

Lok score: log odds = -5.56 - 0.0089 × number of platelets (10³/mm³) + 1.26 × (AST/ALT) + 5.27 × INR
Lok = [exp (log odds)]/ [1 + exp (log odds)] 

Ｃ型肝炎新規薬剤 : sofosbuvir

ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤：sofosbuvirの２つのトライアル

・open-label単一群試験では、sofsbuvir+ペグインターフェロンα-2a治療により、genotype 1、４は、12週後持続的ウィルス消失率(SVR)は90％に及ぶ
・非劣性トライアルでは、genotype 2、3感染で、sofosbuvir+rivabirin vs PegINFα-2a+ribavivinではほぼＳＶＲ同程度



Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection
Eric Lawitz, et. al.
April 23, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1214853

ＨＣＶ感染未治療患者のpIII研究２つ
Ａ）1群open-label研究で、genotype 1、4、5、6患者の12週間のsofsbuvir＋PegINFα-2a、リバビリンの比較(genotype 1と4が98％）
Ｂ）非劣性トライアルでは、499名のHCV genotype 2、３感染者
ランダム化割り付けで、sofosbuvir+ribavirin12週間と、PegINFα-2a＋ribavirin24週間
ともに、プライマリエンドポイントは、治療終了後12週後SVR
結果：
Ａ）　１群研究では、ＳＶＲ　90％(95% 信頼区間, 87-93)
Ｂ）　非劣性トライアルでは、ＳＶＲは両群(sofosbuvir–ribavirin group 、peginterferon–ribavirin group)とも67％
sofosbuvir-ribavirin群奏功率は、genotype 2より genotype 3感染で低い( 56% vs 97%)
副作用(疲労、吐気、好中球減少）は、ペグインターフェロン群よりsofsbuvirで少ない。

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解説
http://health.usnews.com/health-news/news/articles/2013/04/23/experimental-drug-for-hepatitis-c-promising-studies-show

C型肝炎ウィルス:アンチセンス・オリゴヌクレオチド miravirsenの第2相試験 ・・・有望

C型肝炎ウィルスのアキレス腱として普遍的に存在する、肝臓内での遺伝子発現のスイッチをオン/オフする蛋白の特定部位位があり、HCVの安定性・propagationは、HCVゲノムと肝臓内発現microRNA-122と機能的相互作用に依存する。増殖・生存・複製に必要なこのメッセンジャー蛋白への結合する機序に関わるmiravirsenは、antisense oligonucleotideであり、高度安定ヘテロ二本鎖内のmature miR-122をsequesterする核酸modified DNA phosphorothioate antisense oligonucleotideをロックし、機能阻害作用を有する。ウィルスはホストを失い、 ウィルスをホームレス化するという例え。

p2研究で、安全性有効性を36名の慢性HCV genotype 1感染患者で検討
ランダム割り付け、miravirsen 3mg、 5mg、 7mg/ｋｇ体重　5週間皮下投与
29日間で、18週間後までフォロー


Treatment of HCV Infection by Targeting MicroRNA
Harry L.A. Janssen, et. al.
N. Engl. J. Med. March 27, 2013
DOI: 10.1056/NEJMoa1209026

Miravirsen は用量依存的に、HCV RNA量を減少し、active therapy終了後も持続
HCV RNA量のベースラインからの平均最大減少量(log ₁₀ IU/mL)は、 3mg/kg体重 1.2 (p = 0.01)、5mg/kg体重 2.9 (p = 0.003)、 7mg/kg体重 3.0 (p=0.002)、プラシーボ 0.4減少

治療14週間で、5mg群で　HCV RNA 1例認めず、 7 mg群では4例で認めず

上限量副事象認めず、miR-122結合部位のescape mutationも認めない

HCV：感染スクリーニング戦略・母子感染予防は未だ確定できず、治療はPIを含む3剤がより有効

Screening for Hepatitis C Virus Infection in Adults: A Systematic Review to Update the 2004 U.S. Preventive Services Task Force Recommendation
Ann Intern Med. 27 November 2012
http://annals.org/article.aspx?articleid=1458679



スクリーニング検査で正確に慢性HCV感染成人発見可能だが、リスク要素に基づく目標的スクリーニングは、特定のHCV感染を見逃す。
質の良いデザインの前向き研究が必要。

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Reducing Risk for Mother-to-Infant Transmission of Hepatitis C Virus: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force
Ann Intern Med. 27 November 2012
http://annals.org/article.aspx?articleid=1402436

HCV母子感染リスク軽減に関する介入は存在しない。
授乳行為回避で、HCV伝播減少のため、適応あるようには思えない・・・という結論。

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 Comparative Effectiveness of Antiviral Treatment for Hepatitis C Virus Infection in Adults: A Systematic Review
Screening for Hepatitis C Virus Infection in Adults: A Systematic Review to Update the 2004 U.S. Preventive Services Task Force Recommendation
Ann Intern Med. 27 November 2012
http://annals.org/article.aspx?articleid=1458679



スクリーニング検査で正確に慢性HCV感染成人発見可能だが、リスク要素に基づく目標的スクリーニングは、特定のHCV感染を見逃す。
質の良いデザインの前向き研究が必要。

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Reducing Risk for Mother-to-Infant Transmission of Hepatitis C Virus: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force
Ann Intern Med. 27 November 2012
http://annals.org/article.aspx?articleid=1402436

HCV母子感染リスク軽減に関する介入は存在しない。
授乳行為回避で、HCV伝播減少のため、適応あるようには思えない・・・という結論。


 日本の指導指針と一致してる

Ｃ型肝炎ウイルスキャリア妊婦とその出生児の管理ならびに指導指針
http://www.vhfj.or.jp/06.qanda/pdfdir/HCV_guideline_050531.pdf
HCV抗体陽性、HCV RNA陰性の妊婦から母子感染が成立した報告はない。ただし妊娠中にHCV RNA量が変動することがあるので、妊娠後期に再検査することが望ましい。

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 Comparative Effectiveness of Antiviral Treatment for Hepatitis C Virus Infection in Adults: A Systematic Review
http://annals.org/article.aspx?articleid=1402433

Genotype 1感染のSVRは、通常の2剤併用より、プロテアーゼ阻害剤を含む3剤併用で、高率。抗ウィルス治療によるSVRは、臨床的アウトカム改善と関連。

Genotype 1感染のSVRは、通常の2剤併用より、プロテアーゼ阻害剤を含む3剤併用で、高率。抗ウィルス治療によるSVRは、臨床的アウトカム改善と関連。

"オオアザミ"（ミルクシスル）に、慢性Ｃ型肝炎への効果認めず

"オオアザミ"（ミルクシスル）に、慢性Ｃ型肝炎への効果認めず

Effect of Silymarin (Milk Thistle) on Liver Disease in Patients With Chronic Hepatitis C Unsuccessfully Treated With Interferon TherapyA Randomized Controlled Trial
Michael W. Fried,et. al.
; for the Silymarin in NASH and C Hepatitis (SyNCH) Study Group
JAMA. 2012;308(3):274-282. doi:10.1001/jama.2012.8265

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SOUND2続報：無インターフェロン2剤併用療法 ジェノタイプ１a、1b 有効率 68%

米国肝臓病学会（AASLD）で中間発表合った、SOUND-C2の続報に相当？
http://www.natap.org/2011/AASLD/AASLD_25.htm


 47th Annual Meeting of the European Association of the Study of the Liver (EASL)（4月21日）発表分の事前リークのお話？
 http://www.medicalnewstoday.com/articles/244343.php



362名対象のｐIIトライアルで、進行肝疾患を含む。

once-a-day protease inhibitor BI 201335

polymerase inhibitor BI 207127

 ヨーロッパ・アジアで多く（８２％に及ぶ）、治療困難なHCV genotype 1a CC、1b に対し２８週治療で６８％でウィルス学的治癒という表現

インターフェロンを含まないため、トレランスに関して期待が持たれている。


pIIIは現在進行中で、 genotype　1に対して行われている。

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"Interferon-Free Hepatitis C Trial Achieves 82% Viral Cure"というタイトル、内容と違う。

C型肝炎ウィルス検診：誕生コホートで1回行うべき

輸血や医療関与リスクで層別化するのではなく、“誕生年だけを目安にしてHCV検診すべき”


C型肝炎ウィルス (HCV) 感染は1945-1965年生まれの成人に多く、この多くは診断されてない。

birth cohortベースの検診について、リスク要素ベース検診に比べ、コスト効果的かどうか？


出版エビデンス＋メディケアデータのコスト効果解析から
1945-1963年の間のヒトの1回のHCV検査及びその後の治療は、コスト効果的であることが示された。


birth cohortによる1回の検診を考慮すべき・・・という結論。

The Cost-Effectiveness of Birth-Cohort Screening for Hepatitis C Antibody in U.S. Primary Care Settings
David B. Rein, Bryce D. Smith, John S. Wittenborn, Sarah B. Lesesne, Laura D. Wagner, Douglas W. Roblin, Nita Patel, John W. Ward, and Cindy M. Weinbaum
Ann Intern Med February 21, 2012 156:263-270; published ahead of print November 4, 2011, 

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形だけの厚労省・肝炎対策
（http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou09/02-04.html）

詳Q15：　Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)の検査を受けるには、どのような方法がありますか？

詳A15：　HCV検査はほとんどの医療機関で受けることができます。特に肝炎が疑われる全身倦怠感や食欲不振、悪心・嘔吐あるいは黄疸といった症状がある場合には、早めに受診されることをお勧めします。
　なお、一般には医療保険が適用となりますが、症状が全くない場合などには自由診療となることもあります。詳細については、検査を希望される医療機関にお問い合わせください

日本の検診って、どの分野もむちゃくちゃで、某農業系検診団体のを見てると、1年毎にHCV検査されてたり、陽性のときのその後の対応に関しての説明もされないままなされていたり、ただ単にやってるだけで、システマティックな取り組みが行われているとは思えない・・・

慢性心不全へのウルソデオキシコール酸の効果：末梢血流改善

慢性心不全へのウルソデオキシコール酸

Ursodeoxycholic Acid in Patients With Chronic Heart Failure

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial 

  J Am Coll Cardiol, 2012; 59:585-592, doi:10.1016/j.jacc.2011.10.880
© 2012 by the American College of Cardiology Foundation

慢性心不全での ursodeoxycholic acid (UDCA)の血管内皮・炎症性マーカーへの効果評価

慢性心不全患者で、血管内皮障害がよく見られる。それが運動耐容能制限をもたらす。細菌性LPSが炎症惹起サイトカイン遊離トリガーとなり、血管内皮障害をさらに促進する。UDCAは、胆汁うっ滞型肝障害治療に用いられるが、抗炎症作用・細胞防御的特性をもち、LPS周囲にmixed micelleを形成する。これらの特性が末梢血流改善につながるのではないか？

前向き単施設二重盲検ランダム化プラシーボ対照化交差研究で、17名の臨床的に安定した慢性心不全患者（NYHA class II/III、左室駆出率＜45％）
UDCAを500ｍｇ×２回　4週間、プラシーボ4週間とランダム化交差投与
プライマリアウトカムは、阻血後ピーク末梢腕血流評価(strain-gauge plethysmography)

結果として、16名研究完遂。UDCAは全患者で耐用性良好。
プラシーボ比較で、UDCAで、peak　阻血後腕血流改善 (+18%, p = 0.038)、阻血後下肢血流改善 (+17%, p = 0.079).

肝機能の改善： γglutamyl transferase、 aspartate transaminase、 soluble tumor necrosis factor α receptor 1 　(all p < 0.05)

6分間歩行距離、NYHA分類、TNFαは不変、IL-6は変化無しもしくは増加。　

結論としては、UDCAは慢性心不全患者に耐用性よく、末梢血血流を改善し、肝機能マーカーを改善する。

予備研究：標準治療不応性ジェノタイプ１Ｃ型慢性肝炎に対する抗ウィルス薬2剤追加治療の有効性

事前治療に反応せず、あるいはＳＶＲが得られなかった、HCV genotype 1感染に対し

2つの抗ウィルス薬単独
4/11 高ウィルス薬＋Peginterferon+ribavirin　9/10


Preliminary Study of Two Antiviral Agents for Hepatitis C Genotype 1
N Engl J Med 2012; 366:216-224January 19, 2012


open-labelのphase 2a

21名の慢性ＨＣＶ genotype 1感染 pegingerferon+ribavirin前治療 にて12週以上で　HCV RNA 2 log₁₀以上のウィルス減少無し）

Group A
 NS5A replication complex inhibitor daclatasvir (60 mg once daily)
 NS3 protease inhibitor asunaprevir (600 mg twice daily) alone (group A, 11 patients)

Group B
combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin (group B, 10 patients)

for 24 weeks.

プライマリエンドポイントは、治療期間終了後12週ＳＶＲ


ＳＶＲ高率なのは2つの直接作用抗ウィルス薬をpeginterferon α-2a＋リバビリンと併用した場合
(Funded by Bristol-Myers Squibb; ClinicalTrials.gov number, NCT01012895)