潜在性甲状腺機能低下症:レボチロキシンRCT 総頸動脈IMT・動脈硬化進展予防効果みとめず

1年半程度では潜在性甲状腺機能低下症への積極治療の総頸動脈IMTなどへの動脈硬化効果認めず


潜在性甲状腺機能低下症、ここでは TSH 4.60-19.9 で、遊離サイロキシン(fT4)値参照範囲内の症例への治療RCT

介入：TSH正常化目標レボチロキシン量調整 vs プラシーボ
主要アウトカムは、超音波測定総頸動脈IMT（中膜内膜複合体）、プラーク最大厚


Impact of Thyroid Hormone Therapy on Atherosclerosis in the Elderly With Subclinical Hypothyroidism: A Randomized Trial
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 8, 1 August 2018, Pages 2988–2997, https://doi.org/10.1210/jc.2018-00279
Published: 28 May 2018  Article history

被検者　185名、平均年齢 74.1歳、女性 47% 、レボチロキシン割り付け 96名
ベースライン総体平均 TSH ± SD  6.35 ± 1.95 mIU/L
治療後　レビチロキシン群  3.55 ± 2.14 mIU/L プラシーボ割り付け群   5.29 ± 2.21 mIU/L  (P < 0.001)

治療期間 18.4ヶ月(IQR 12.2 - 30.0ヶ月）後、平均 CIMT レボチロキシン .85 ± 0.14 mm vs プラシーボ 0.82 ± 0.13 mm [群間差 = 0.02 mm; 95% CI, −0.01 to 0.06; P = 0.30]

頸動脈プラーク比率 は同等 n = 135; 70.8% under levothyroxine and 75.3% under placebo; P = 0.46)

最大頸動脈厚  2.38 ± 0.92 mm  vs 2.37 ± 0.91 mm  (群間差 −0.03; 95% CI, −0.34 to 0.29; P = 0.86)

性別、ベースラインTSH、既存心血管疾患による有意関連認めず

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Subclinical HypothyroidismJune 29, 2017
N Engl J Med 2017; 376:2556-2565
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1611144
Subclinical Hypothyroidism

• Subclinical hypothyroidism is defined as an elevated thyrotropin level with a normal free thyroxine (T4) level. To confirm the diagnosis, a transient increase in thyrotropin should be ruled out by a repeat measurement of thyrotropin and free T4 after 2 to 3 months.；１回では判断しない、２−３ヶ月後TSH、fT4再検必要

• In up to 46% of patients with subclinical hypothyroidism who have a thyrotropin level of less than 7 mIU per liter, the thyrotropin level normalizes within 2 years.；TSH < 7mIU/Lなら４６％では、２年内にTSH正常 

• Subclinical hypothyroidism, particularly when the thyrotropin level is more than 10 mIU per liter, is associated with an increased risk of hypothyroid symptoms and cardiovascular events.； TSH  >10 mIU/Lなら甲状腺機能低下症・心血管イベントリスク増加 

• There are few data from randomized, controlled trials of levothyroxine therapy for subclinical hypothyroidism to inform the effects of treatment on cardiovascular outcomes.：心血管疾患への治療の影響に関する情報提供にはレボチロキシン治療RCTからの十分なデータ不足している 

• Treatment is generally recommended for persons 70 years of age or younger who have thyrotropin levels of at least 10 mIU per liter, although long-term benefits have not been shown.：長期効果は不明だが、治療は一般には７０歳以下の　TSH <10 font="" miu=""> 

• Among patients who have thyrotropin levels of less than 10 mIU per liter or who are older than 70 years of age, treatment decisions are based on individual patient factors (e.g., symptoms of hypothyroidism, a positive test for antibodies to thyroid peroxidase, or cardiac risk factors).；TSH <10 font="" miu="" peroxidase="">を行う

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りあるわーるど：スタチンコントロール下抗トリグリセライド治療の意義

高活性・高選択性PPARαモディレーター(Selective PPARα modulators–SPPARMα agents)と称しパルモディアが鳴り物入り？で登場した

ref. )Cardiovascular Diabetology201716:124 
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0602-y


心血管疾患においてTG（トリグリセライド）治療の価値、正直、今ひとつピンとこない

例えば
一次予防(https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD009753.pub2/full)にて

Moderate-quality evidence suggests that fibrates lower the risk for cardiovascular and coronary events in primary prevention, but the absolute treatment effects in the primary prevention setting are modest (absolute risk reductions < 1%). 

二次予防(https://www.cochrane.org/CD009580/VASC_fibrates-secondary-prevention-cardiovascular-disease-and-stroke)にて

Moderate evidence showed that the fibrate class can be effective in the secondary prevention of composite outcome of non-fatal stroke, non-fatal MI, and vascular death. However, this beneficial effect relies on the inclusion of clofibrate data, a drug that was discontinued in 2002 due to its unacceptably large adverse effects. Further trials of the use of fibrates in populations with previous stroke and also against a background treatment with statins (standard of care) are required.

本邦ではトリグリセライド治療の主役は現時点でフィブラート系だとか・・・見たことがある。新しいフィブラートとしてSPPARMが安全性・有効性で実地的効果を示すか？


スタチンとの併用の安全性がいつも問題になるフィブラートに関して、肝腎のスタチン上乗せ効果は？


この論文の序文にLDLへのaggressiveな治療はクリアカットでその治療方針は比較的明確となっているが、TGに関して不明瞭なところがあり、post-hoc研究で関連性示唆されているが、スタチン治療下LDL治療到達症例でのTG治療の意義についてはリアルワールドでのエビデンス乏しいとのこと


長軸観察コホート研究（４５歳以上、TG１５０未満：正常 vs 200-499：高値）にてスタチン治療高リスク患者において動脈硬化性CVD、CVDリスクが高TGレベルと相関するとの報告

Increased Cardiovascular Risk in Hypertriglyceridemic Patients With Statin-Controlled LDL Cholesterol(J Clin Endocrinol Metab 103: 3019–3027, 2018)
https://doi.org/10.1210/jc.2018-00470
序文：LDLコレステロールスタチン治療下コントロール患者でのトリグリセライド(TG)価と心血管（CV)疾患（CVD)リスクのリアルワールド・エビデンスは不足

目的: 高 vs 正常 TG価患者でのCVDと死亡率リスク比較
デザイン：長軸観察コホート研究
セッティング： Integrated delivery system.
被検者：４５歳以上、TG 150 未満：正常 vs 高値 200-499 mg/dL
スタチンのみ服用、LDL-C 40-100 mg/dL、CVD診断

アウトカム測定 ：2016年12月までフォローアップ。プライマリアウトカム：非致死性心筋梗塞（MI)、非致死性卒中、不安定狭心症、冠動脈再建と死亡率の複合
セカンダリ・アウトカムは、末梢動脈血管再建、大動脈瘤修復治療を加え
多変量補正発生率と発生比(RR)を比較

結果：正常TG群 14,481名、高TG群 2702名

多変量補正二次構成要素発生頻度は、高TG群で10％高い
1000人年 50.9 (95% CI 47.0 - 55.2) )vs 48.2 (95%CI 44.8-48.2) リスク比 1.10 95% CI 1.00 - 1.20 P=0.041
非致死MI RR 1.20, 95% CI 1.00 to 1.45, P = 0.045
冠動脈再建  RR 1.18, 95% CI 1.00 to 1.40, P = 0.045
末梢動脈再建 RR 1.56, 95% CI 1.14 to 2.13, P = 0.006

結論: 動脈硬化CVDを有する高リスク・スタチン治療患者では、CVDリスクと高TG値は相関

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NOACの”りあるわーるど”という宣伝文句・・・聞き飽きた
ひどいのは市販直後調査を”りあるわーるど”として宣伝してるやつ

非アルコール性脂肪肝疾患：炭水化物や脂肪より、動物性蛋白の影響大

非アルコール性脂肪肝疾患はインスリン抵抗性メカニズムと関連するから、やはり糖代謝の影響が大きいと思いきや・・・このロッテルダム研究報告では動物性蛋白の影響が大きい




住民ベースのRotterdamu研究、3882名の評価
動物性蛋白高摂取は、高齢白人での過体重のNAFLDリスクを40％ほど高める
炭水化物と脂肪摂取が主眼であったNAFLDの食事成分指導、従来は過小評価されがちのmacronutrientである蛋白質へ着眼点が移行？

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従来の報告では、単糖類と二糖類のNAFLDの有害関連性示唆されていたが、この報告ではそれを支持しないものであったが、主な供給源は果物であり、今までの多くの供給源が果糖ソフトドリンク中の果糖でありそれが関係する可能性を述べている 

平均年繪69.7歳、女性比率 58.3％、白人 97.6%、NAFLD 337名(34.4%)
BMI包括中央値 26.9、NAFLD症例 29.3、NAFLD群の 90.1％が体重増加、対し NAFLDなし群の過体重 59.1%
カロリー平均摂取量 2031kcalで、NAFLD群 1996kcalでやや少ない
メタボリックシンドロームはNAFLDで 73%、非NAFLDで 40.38%
糖尿病はNAFLDで 23.7% vs 7.5%
被検者全部でやせ 132名、体重増加11205 

人口統計指標・ライフスタイル共役要素補正後過体重NAFLDは総蛋白摂取量と相関 

蛋白摂取量最小4分位(Q1)比較で最大4分位(Q4)ではオッズ比 1.40(95% CI 1.11 - 1.77)
この関連性は主に動物性蛋白による(オッズ比 Q4 vs Q1 1.54, 95% CI, 1.20-1.98) 

代謝共役要素補正後、動物性蛋白のみが過体重関連NAFLDと相関性維持（オッズ比 Q4 vs Q1 1.36, 95% CI 1.05-1.77)  

植物性蛋白ではリスク増加は認めない 

単糖類、2糖類は包括的なNAFLD有病率低下と関連(オッズ比 Q4 vs Q1 0.66, 95% CI 0.52-0.83)という結果であるが、代謝的共役要素、BMIで補正後相関性低下 

食物線維、単価不飽和脂肪酸を含む脂肪の種類では関連性認めず

非アルコール性脂肪肝疾患と蛋白質関連の作用機序は不明、硝酸塩、亜硝酸塩、ヘム鉄や副産物が媒介してる可能性など、酸化ストレス、インスリン抵抗性関連するヘム鉄、血管内皮障害、インスリン抵抗性と関連する亜硝酸塩。これらはコホートで慢性肝疾患と関連することが認められている。動物性蛋白酸負荷による軽度の代謝性アシドーシス関与の可能性、食事由来の酸負荷は、細胞外pHやインスリン感受性低下させ、β細胞反応を減弱させる可能性など考察

"Association of dietary macronutrient composition and non-alcoholic fatty liver disease in an ageing population: the Rotterdam Study"
Gut 2018; 　DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315940.
https://gut.bmj.com/content/early/2018/07/31/gutjnl-2017-315940

【ガッテン？】コハク酸によるメタボリックシンドローム抑制効果

テレビのサプリメント宣伝か、ためしてガッテンかと・・・思うような話



コハク酸は"ベージュ”・褐色脂肪細胞の活性化にてエネルギー消費を導く
ATPを生産する替わりに、エネルギーが熱を生成する、酸化的呼吸のuncoupleするUCP1を具有するミトコンドリアの密度増加する。
ただ、この機序を薬物学的なターゲットするには難しいが、コハク酸がこの鍵となる
筋肉から血中に遊離され、主に褐色脂肪組織に取り込まれ、ミトコンドリアで急激に代謝される。
水と共にコハク酸を付与することで、体重増加の大幅な抑制と可逆性を示し、食事由来の肥満への糖耐性改善をもたらすことをマウスで認めた

食事中のコハク酸は代謝疾患の治療として有望


Succinate goes in to BAT, turning up the heat on metabolic disease

Nature

Metabolic disease and obesity develop when energy intake chronically exceeds energy expenditure. One way to combat these diseases is to increase energy expenditure by activating brown and beige fat, which produce heat through non-shivering thermogenesis. Beige and brown adipose tissue (BAT) contains a high density of mitochondria that are unique because they possess uncoupling protein-1 (UCP1), which uncouples mitochondrial oxidative respiration from ATP production to produce heat. Cold exposure drives intracellular lipolysis in the BAT and activates UCP1. However, pharmacological targeting of this pathway has proven to be difficult. Here, Edward Chouchani and colleagues identify a novel pathway of UCP1 activation upon cold exposure that is independent of the adrenergic cascade. The key molecule for this pathway is succinate, which is released into circulation largely by muscle, and is taken up exclusively by BAT, where it is quickly metabolized in the mitochondria. Mitochondrial oxidation of succinate boosts production of reactive oxygen species, driving UCP1 activation and heat production. Supplementation of drinking water with succinate causes robust suppression and reversal of weight gain and improves glucose tolerance in mice with diet-induced obesity. These effects are mediated by an elevation in whole-body energy expenditure. Dietary succinate thus may hold promise as therapy for metabolic diseases.

Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

Nature, volume 560, pages102–106 (2018) 

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食品中のコハク酸・・・貝類が多いらしい

では、サプリメントとして、そのものを調味料にすれば・・・と考えるが、コハク酸は量が多いと、【えぐみ】が出るらしい・・・調味料としては難しいのかもしれない

故に、貝類料理を推奨と・・・「あさりがあっさりしておいしい」と書き込みたくてしかたなくなった

【しじみ成分】＝【亜鉛含量換算】のようなサプリメントCM詐欺のようにならなければ良いが・・・

持続血糖モニタリング：非糖尿病判定でも血糖変動症例存在

そのうち、CGM(持続血糖モニタリング)によるpre-diabetes、糖尿病診断・・・となるのだろうか？

随時血糖、空腹時血糖、HbA1ｃによる糖尿病診断というのは確かにCGMから見れば荒っぽい

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CGMを用いた57名の糖尿病・非糖尿病比検査に、3つの"glucotype"を同定

標準血糖測定では正常だったが、CGMで高値血糖変動ある症例あり、pre-diabetesレベルで15％、糖尿病レベル2％存在



Glucotypes reveal new patterns of glucose dysregulation
Published: July 24, 2018https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2005143
http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2005143






Classification of CGM with classes of glycemic signatures.

(A-C) Segregation of the 2.5-hour windows into the three classes of glycemic signatures derived from spectral clustering. The lines in each panel show an example of the glycemic signatures in each class. This separation of windows explains approximately 73% of the variance.
(D) One day of CGM data for 3 separate individuals. Color indicates classification of glycemic signatures. Note that since overlapping windows were used for clustering and classification, some periods of the day have multiple classifications.
(E) Heat map showing the fraction of time individuals spent in each of the glycemic classes.

Correlation between glycemic signature classes and measures of glucose homeostasis.

(A) Forest plots for each of the glucotypes. A Pearson’s correlation test was used to determine the correlation between the clinical metabolic tests—listed 1 per line—and the fraction of time spent in each glucotype class (S5 Data). The center dot line is the resulting correlation coefficient, with the line representing the corresponding 95% confidence interval.
(B) Forest plot with the lines representing age and BMI.
 (C) OGTT 2hr is plotted against the fraction of time in the severe glucotype for each individual. The line of best fit is shown in blue with the 95% confidence interval shaded in gray.

特発性肺線維症治療：ピルフェニドン・ニンテダニブ併用療法の安全性

あくまでも安全性研究ですけどね・・・

pirfenidone (1602–2403 mg/日) と nintedanib (200–300 mg/日

24週間、single-arm、open-labelの第4相試験
FVC予測比　50％以上、DL_CO 30%以上を登録
ニンテダニブ投与前、ピルフェニドン16週間以上投与あり・安定処方量耐用(1602 mg/日 28日以上)

プライマリ・エンドポイント：　ニンテダニブ(200–300 mg/day)、ピルフェニドン (1602–2403 mg/day)併用24週間完遂
記録：  treatment-emergent adverse events (TEAEs)(いずれかの薬剤関与）記載

89名登録、24週治療完遂 73名(69がプライマリエンドポイント合致）し、16名が早期中S(13名 TEAE理由）

74名で418の治療関連TEAEs
下痢、吐気、嘔吐が最も多く、2名が治療関連TEAEs重症

ピルフェニドンとニンテダニブ併用使用24週目で大部分のIPF患者では耐用性あり
各々単独の予測TEAEsの同様パターンと相関

併用治療の今後研究に希望あり



Safety of nintedanib added to pirfenidone treatment for idiopathic pulmonary fibrosis
European Respiratory Journal 2018 52: 1800230;
DOI: 10.1183/13993003.00230-2018

Time to discontinuation (safety population): includes time to early discontinuation or study completion.

レミケード投与前QFTの意義

一つの潜在性結核感染の話題は

治療としてはINH6ヶ月投与が標準であるが代替的にRFP4ヶ月がある
RFP4ヶ月の非劣性報告がなされた( N Engl J Med 2018; 379:440-453 August 2, 2018)

である。

一方、潜在性結核感染症の判定について、「結核診療ガイド」(http://www.nankodo.co.jp/g/g9784524241453/)には、T-Spotなど施行あれば例え陰性でも主治医判断にて届け出可能と書かれている

"潜在性結核診断では届け出必須”であることもあり、主治医判断の重要性が増したと言える解釈である。

レミケードだけではないが、TNF関連Bio製剤など投与時、潜在性結核感染に関し配慮必要

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レミケード投与前スクリーニング中QFT境界域検査後の結核

通常のQFTカットオフ値を 0.35 IU/mL　(０.１未満を陰性と日本では・・・）



ツベルクリン反応陽性、QFT (TB1 0.11、TB2 0.22)にて境界の症例
レミケード使用後、発症という事例

Tuberculosis after a borderline QuantiFERON result during screening before infliximab
European Respiratory Journal 2018 52: 1800913;
DOI: 10.1183/13993003.00913-2018

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日本ではBCG接種歴あり、TST判定困難だが、重視すべきなのだろう