特発性肺線維症:細胞外小胞増加→WNT-5aシグナリング→線維芽細胞増殖

細胞外小胞(EV)がIPF(特発性肺線維症)にも関与している可能性が高い

細胞外小胞は細胞間コミュニケーションの強力なメディエータらしい

https://www.abcam.co.jp/primary-antibodies/extracellular-vesicles-an-introduction-1

実験・ヒト肺線維症においてEV増加し、さらには疾患での線維芽細胞機能の変化に関連していることを示した報告であり、WNT蛋白 WNT-5AがEVから分泌され、IPFのBALF中に見られる。IPF患者BALV中のEVのWNT-5Aは線維芽細胞増殖をもたらし、IPFにおける病態生理学上の役割大きいと考えられる



Increased Extracellular Vesicles Mediate WNT-5A Signaling in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2018;
DOI: 10.1164/rccm.201708-1580OC
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201708-1580OC

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さっぱり分からんが・・・なにやら治療ターゲットとなるのだろう

緑内障は自己免疫的機序が関わる？

緑内障は最も有病率の高い神経変性疾患で、失明のの最も多い原因

 Commensal microflora-induced T cell responses mediate progressive neurodegeneration in glaucoma.
Nature Communicationsvolume 9, Article number: 3209 (2018)
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05681-9


マウスのT and/or B細胞欠損及び養子細胞移植（adoptive cell transfer，ACT）を用い、眼内圧(IOP)の一過性増加だけで網膜へのT-細胞浸潤誘導可能となる。
このT-細胞浸潤により網膜神経節細胞の変性遷延化となり、IOP正常レベルまで戻った後も継続する。

Heat shock proteins (HSP) が緑内障マウス、ヒト緑内障患者でT-細胞反応のターゲット抗原として同定

さらに、網膜-浸潤T細胞はヒト及び細菌HSPsに交差反応する

共生微生物叢の不在下で飼育されたマウスは、緑内障T細胞応答または関連する神経変性を発症しない。 これらの結果は、緑内障性神経変性が、共生微生物叢への曝露によって予め感作されたT細胞が一部介在するという魅力的仮説

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緑内障は自己免疫的機序が関わる？

解説
https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180810091530.htm

高齢男性への長期テストステロン投与の好気的運動能力への効果

discussion文中に、"このdotV̇O₂peakの差は、2−6ヶ月間の運動トレーニング効果 4−6 ml/kg/minに比べ僅か”と記載ある如く、特に運動介入は実施されてない模様。


この程度の効果が是認されるかどうかは？

Long-Term Testosterone Supplementation in Older Men Attenuates Age-Related Decline in Aerobic Capacity
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 8, 1 August 2018, Pages 2861–2869, https://doi.org/10.1210/jc.2017-01902



目的：漸増サイクルエルゴメータ中のdotV̇O₂peakにおけるテストステロン・サプリメントの効果検証
デザイン：二重盲検ランダム化プラシーボ対照平行群トライアル(Testosterone’s Effects on Atherosclerosis Progression in Aging Men)
場所　Exercise physiology laboratory

被検者：60歳以上健康男性（テストステロン値 100-400 ng/dLあるいは遊離テストステロン ＜50 pg/mL

介入：3年間、1％経皮テストステロンゲルを血中値 500-950 ng/dLになるよう設定 vs プラシーボ

主要アウトカム：　漸増サイクルエルゴメータ中の変化量

結果：
平均 (±SD) ベースラインV̇O₂ peak  ：テストステロン群　24.2 ± 5.2 、プラシーボ群　23.6 ± 5.6 mL/kg/min

V̇O₂ peakはテストステロン群では変化無し、プラシーボ群では定価
(平均3-年間 減少, 0.88 mL/kg/min; 95% CI, −1.39 to 0.38 mL/kg/min; P = 0.035)
V̇O₂ peakの差は有意 (平均差3年間 0.91 mL/kg/min; 95% CI, 0.010 to 0.122 mL/kg/min; P = 0.008)

Hb 1-g/dL増加が有意にテストステロン治療男性のV̇O₂ peak増加と関連

結論：V̇O₂ peak3年間平均変化量はテストステロン治療群男性で優位に少なく、ヘモグロビンの増加と関連
V̇O₂ peak変化の群間差は、加齢関連減少予測の減衰化を示唆
このわずかな治療効果が臨床的意義持つかは不明

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LOH症候群（加齢性腺機能低下症）、ホルモン補充療法と騒ぐ連中はなぁ・・・

はしかワクチン：推奨期間より早期のワクチンが生存率改善に有効＜日本のスケジュールは遅すぎる？＞

日本のスケジュールは1歳になってからMRワクチン・・・
推奨期間前倒しの方が良いのでは？

日本の定期/任意予防接種スケジュール
https://www.niid.go.jp/niid/images/vaccine/schedule/2018/JP20180401_02.gif

Is early measles vaccination associated with stronger survival benefits than later measles vaccination?
BMC Public Health201818:984
https://bmcpublichealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12889-018-5866-y

９ヶ月未満：早期
９−１１ヶ月：推奨期間
１２ヶ月以上：遅延


1999−2006年まで、小児14,813名（観察 31,725)
ワクチン接種 vs 非接種　ハザード比 0.76 ,95% CI: 0.63-0.91
厳格的麻疹死亡は結果として変化無し (HR = 0.79 (0.65–0.95))


早期MVでのハザード比 0.68 (0.53-0.78)
推奨期間MVでのハザード比 0.77 (0.62–0.96)
遅延MVでのハザード比  0.86 (0.67–1.11)


麻疹ワクチン接種児に限定すると、麻疹ワクチン年齢でワクチン年齢1ヶ月遅延毎死亡率は 2.6%(0.4-5.1%)増加する

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日本でのMRワクチン
https://www.niid.go.jp/niid/images/idsc/disease/measles/MRvaccine_20180417.pdf
【可能な限り早めの MR ワクチン接種が推奨される者】 (前頁に記載した注意点は必ず先に確認すること)
※赤字は定期接種対象者、黒字は定期接種対象者以外
【定期接種対象者】
 第1期定期接種対象者(1歳児)
 第2期定期接種対象者(小学校入学前1年間の幼児:今年度6歳になる者)

潜在性甲状腺機能低下症:レボチロキシンRCT 総頸動脈IMT・動脈硬化進展予防効果みとめず

1年半程度では潜在性甲状腺機能低下症への積極治療の総頸動脈IMTなどへの動脈硬化効果認めず


潜在性甲状腺機能低下症、ここでは TSH 4.60-19.9 で、遊離サイロキシン(fT4)値参照範囲内の症例への治療RCT

介入：TSH正常化目標レボチロキシン量調整 vs プラシーボ
主要アウトカムは、超音波測定総頸動脈IMT（中膜内膜複合体）、プラーク最大厚


Impact of Thyroid Hormone Therapy on Atherosclerosis in the Elderly With Subclinical Hypothyroidism: A Randomized Trial
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 8, 1 August 2018, Pages 2988–2997, https://doi.org/10.1210/jc.2018-00279
Published: 28 May 2018  Article history

被検者　185名、平均年齢 74.1歳、女性 47% 、レボチロキシン割り付け 96名
ベースライン総体平均 TSH ± SD  6.35 ± 1.95 mIU/L
治療後　レビチロキシン群  3.55 ± 2.14 mIU/L プラシーボ割り付け群   5.29 ± 2.21 mIU/L  (P < 0.001)

治療期間 18.4ヶ月(IQR 12.2 - 30.0ヶ月）後、平均 CIMT レボチロキシン .85 ± 0.14 mm vs プラシーボ 0.82 ± 0.13 mm [群間差 = 0.02 mm; 95% CI, −0.01 to 0.06; P = 0.30]

頸動脈プラーク比率 は同等 n = 135; 70.8% under levothyroxine and 75.3% under placebo; P = 0.46)

最大頸動脈厚  2.38 ± 0.92 mm  vs 2.37 ± 0.91 mm  (群間差 −0.03; 95% CI, −0.34 to 0.29; P = 0.86)

性別、ベースラインTSH、既存心血管疾患による有意関連認めず

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Subclinical HypothyroidismJune 29, 2017
N Engl J Med 2017; 376:2556-2565
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1611144
Subclinical Hypothyroidism

• Subclinical hypothyroidism is defined as an elevated thyrotropin level with a normal free thyroxine (T4) level. To confirm the diagnosis, a transient increase in thyrotropin should be ruled out by a repeat measurement of thyrotropin and free T4 after 2 to 3 months.；１回では判断しない、２−３ヶ月後TSH、fT4再検必要

• In up to 46% of patients with subclinical hypothyroidism who have a thyrotropin level of less than 7 mIU per liter, the thyrotropin level normalizes within 2 years.；TSH < 7mIU/Lなら４６％では、２年内にTSH正常 

• Subclinical hypothyroidism, particularly when the thyrotropin level is more than 10 mIU per liter, is associated with an increased risk of hypothyroid symptoms and cardiovascular events.； TSH  >10 mIU/Lなら甲状腺機能低下症・心血管イベントリスク増加 

• There are few data from randomized, controlled trials of levothyroxine therapy for subclinical hypothyroidism to inform the effects of treatment on cardiovascular outcomes.：心血管疾患への治療の影響に関する情報提供にはレボチロキシン治療RCTからの十分なデータ不足している 

• Treatment is generally recommended for persons 70 years of age or younger who have thyrotropin levels of at least 10 mIU per liter, although long-term benefits have not been shown.：長期効果は不明だが、治療は一般には７０歳以下の　TSH <10 font="" miu=""> 

• Among patients who have thyrotropin levels of less than 10 mIU per liter or who are older than 70 years of age, treatment decisions are based on individual patient factors (e.g., symptoms of hypothyroidism, a positive test for antibodies to thyroid peroxidase, or cardiac risk factors).；TSH <10 font="" miu="" peroxidase="">を行う

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りあるわーるど：スタチンコントロール下抗トリグリセライド治療の意義

高活性・高選択性PPARαモディレーター(Selective PPARα modulators–SPPARMα agents)と称しパルモディアが鳴り物入り？で登場した

ref. )Cardiovascular Diabetology201716:124 
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0602-y


心血管疾患においてTG（トリグリセライド）治療の価値、正直、今ひとつピンとこない

例えば
一次予防(https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD009753.pub2/full)にて

Moderate-quality evidence suggests that fibrates lower the risk for cardiovascular and coronary events in primary prevention, but the absolute treatment effects in the primary prevention setting are modest (absolute risk reductions < 1%). 

二次予防(https://www.cochrane.org/CD009580/VASC_fibrates-secondary-prevention-cardiovascular-disease-and-stroke)にて

Moderate evidence showed that the fibrate class can be effective in the secondary prevention of composite outcome of non-fatal stroke, non-fatal MI, and vascular death. However, this beneficial effect relies on the inclusion of clofibrate data, a drug that was discontinued in 2002 due to its unacceptably large adverse effects. Further trials of the use of fibrates in populations with previous stroke and also against a background treatment with statins (standard of care) are required.

本邦ではトリグリセライド治療の主役は現時点でフィブラート系だとか・・・見たことがある。新しいフィブラートとしてSPPARMが安全性・有効性で実地的効果を示すか？


スタチンとの併用の安全性がいつも問題になるフィブラートに関して、肝腎のスタチン上乗せ効果は？


この論文の序文にLDLへのaggressiveな治療はクリアカットでその治療方針は比較的明確となっているが、TGに関して不明瞭なところがあり、post-hoc研究で関連性示唆されているが、スタチン治療下LDL治療到達症例でのTG治療の意義についてはリアルワールドでのエビデンス乏しいとのこと


長軸観察コホート研究（４５歳以上、TG１５０未満：正常 vs 200-499：高値）にてスタチン治療高リスク患者において動脈硬化性CVD、CVDリスクが高TGレベルと相関するとの報告

Increased Cardiovascular Risk in Hypertriglyceridemic Patients With Statin-Controlled LDL Cholesterol(J Clin Endocrinol Metab 103: 3019–3027, 2018)
https://doi.org/10.1210/jc.2018-00470
序文：LDLコレステロールスタチン治療下コントロール患者でのトリグリセライド(TG)価と心血管（CV)疾患（CVD)リスクのリアルワールド・エビデンスは不足

目的: 高 vs 正常 TG価患者でのCVDと死亡率リスク比較
デザイン：長軸観察コホート研究
セッティング： Integrated delivery system.
被検者：４５歳以上、TG 150 未満：正常 vs 高値 200-499 mg/dL
スタチンのみ服用、LDL-C 40-100 mg/dL、CVD診断

アウトカム測定 ：2016年12月までフォローアップ。プライマリアウトカム：非致死性心筋梗塞（MI)、非致死性卒中、不安定狭心症、冠動脈再建と死亡率の複合
セカンダリ・アウトカムは、末梢動脈血管再建、大動脈瘤修復治療を加え
多変量補正発生率と発生比(RR)を比較

結果：正常TG群 14,481名、高TG群 2702名

多変量補正二次構成要素発生頻度は、高TG群で10％高い
1000人年 50.9 (95% CI 47.0 - 55.2) )vs 48.2 (95%CI 44.8-48.2) リスク比 1.10 95% CI 1.00 - 1.20 P=0.041
非致死MI RR 1.20, 95% CI 1.00 to 1.45, P = 0.045
冠動脈再建  RR 1.18, 95% CI 1.00 to 1.40, P = 0.045
末梢動脈再建 RR 1.56, 95% CI 1.14 to 2.13, P = 0.006

結論: 動脈硬化CVDを有する高リスク・スタチン治療患者では、CVDリスクと高TG値は相関

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NOACの”りあるわーるど”という宣伝文句・・・聞き飽きた
ひどいのは市販直後調査を”りあるわーるど”として宣伝してるやつ

非アルコール性脂肪肝疾患：炭水化物や脂肪より、動物性蛋白の影響大

非アルコール性脂肪肝疾患はインスリン抵抗性メカニズムと関連するから、やはり糖代謝の影響が大きいと思いきや・・・このロッテルダム研究報告では動物性蛋白の影響が大きい




住民ベースのRotterdamu研究、3882名の評価
動物性蛋白高摂取は、高齢白人での過体重のNAFLDリスクを40％ほど高める
炭水化物と脂肪摂取が主眼であったNAFLDの食事成分指導、従来は過小評価されがちのmacronutrientである蛋白質へ着眼点が移行？

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従来の報告では、単糖類と二糖類のNAFLDの有害関連性示唆されていたが、この報告ではそれを支持しないものであったが、主な供給源は果物であり、今までの多くの供給源が果糖ソフトドリンク中の果糖でありそれが関係する可能性を述べている 

平均年繪69.7歳、女性比率 58.3％、白人 97.6%、NAFLD 337名(34.4%)
BMI包括中央値 26.9、NAFLD症例 29.3、NAFLD群の 90.1％が体重増加、対し NAFLDなし群の過体重 59.1%
カロリー平均摂取量 2031kcalで、NAFLD群 1996kcalでやや少ない
メタボリックシンドロームはNAFLDで 73%、非NAFLDで 40.38%
糖尿病はNAFLDで 23.7% vs 7.5%
被検者全部でやせ 132名、体重増加11205 

人口統計指標・ライフスタイル共役要素補正後過体重NAFLDは総蛋白摂取量と相関 

蛋白摂取量最小4分位(Q1)比較で最大4分位(Q4)ではオッズ比 1.40(95% CI 1.11 - 1.77)
この関連性は主に動物性蛋白による(オッズ比 Q4 vs Q1 1.54, 95% CI, 1.20-1.98) 

代謝共役要素補正後、動物性蛋白のみが過体重関連NAFLDと相関性維持（オッズ比 Q4 vs Q1 1.36, 95% CI 1.05-1.77)  

植物性蛋白ではリスク増加は認めない 

単糖類、2糖類は包括的なNAFLD有病率低下と関連(オッズ比 Q4 vs Q1 0.66, 95% CI 0.52-0.83)という結果であるが、代謝的共役要素、BMIで補正後相関性低下 

食物線維、単価不飽和脂肪酸を含む脂肪の種類では関連性認めず

非アルコール性脂肪肝疾患と蛋白質関連の作用機序は不明、硝酸塩、亜硝酸塩、ヘム鉄や副産物が媒介してる可能性など、酸化ストレス、インスリン抵抗性関連するヘム鉄、血管内皮障害、インスリン抵抗性と関連する亜硝酸塩。これらはコホートで慢性肝疾患と関連することが認められている。動物性蛋白酸負荷による軽度の代謝性アシドーシス関与の可能性、食事由来の酸負荷は、細胞外pHやインスリン感受性低下させ、β細胞反応を減弱させる可能性など考察

"Association of dietary macronutrient composition and non-alcoholic fatty liver disease in an ageing population: the Rotterdam Study"
Gut 2018; 　DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315940.
https://gut.bmj.com/content/early/2018/07/31/gutjnl-2017-315940