60歳以上高齢者長期運動効果：頻回転倒・入院・死亡リスク減少効果認めず、運動は万能？

筆者等の結論と異なるタイトルになってしまったが・・・

All kinds of intervention structure (eg, home-based or group-based) were eligible, with unsupervised exercises being included only when a personalized exercise plan had been used; participants had to be 60 years or older at baseline or the mean population age should be 60 years or older.

この運動介入は構成要素の種類を問わず、superviseされたものでない
特定のstructure運動の有益性を見てるわけではない



高齢者における長期運動の転倒、骨折、入院、死亡リスクへの効果のメタアナリシス・システミック・レビュー

40の長期RCT、21,868名被検者
多要素トレーニング：バランス運動を含む

運動は、転倒、外傷性転倒リスクを減少示すが、骨折リスク減少有意性示せず
さらには、頻回転倒、入院、死亡リスク減少示せず

運動は万能というわけではなさそうだ


だが、結論は「 高齢者にとって、長期的運動は、転倒、外傷性転倒リスクを減少させ、骨折リスク減少の可能性有り。この効果は心臓・代謝疾患や神経疾患を有する高齢者を含む」


Association of Long-term Exercise Training With Risk of Falls, Fractures, Hospitalizations, and Mortality in Older Adults
A Systematic Review and Meta-analysis
Philipe de Souto Barreto,  et al.
JAMA Intern Med. Published online December 28, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5406


運動の死亡率・入院リスクへの関連

運動の(A)転倒者、(B)多数回転倒者リスクの関連性

Weights are from random effects analysis.

外傷性転倒、骨折

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大雑把すぎるが、運動は転倒予防になるのは確か　・・・　それ以上の効果は運動のstructureやsuperviseを含め今後検討が必要

COPD：GWAS locus研究 FAM13Aの意義

CRISPR editing confirmed the allele-specific effectなどを用い、COPDのFAM13A内の機能的variant同定検証

よく分からんが、Wnt / β-Catenin Signalingと関連するようだ・・・


FAM13A遺伝子の 100kB超領域がCOPDと関連する最も早期に発見され強いGWAS相関が見られた領域

 Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP. Hum Mol Genet 2012;21:1325–1335.

GWASシグナルに対応する疾患原因遺伝子変異領域のbroad association peakをFAM13Aの機能として特性化させた

βカテニンの分解を開始、肺胞上皮細胞修復・再生に重要で、Fam13a -/-マウスでは喫煙誘発気腫抵抗性で、肺内のβカテニン増加と関連

FAM13A内の45の調節性variantをMPRAで同定 、うち6つを優性的に検討

3つのCOPD関連variantでallele-specific activityとして示され、うち一つのrs2013701をCRISPR-basedゲノム編集によるendogenous genomic context内検証し、 FAM13A発現のallele-specificな影響と細胞増殖、機能的特性に関与することがCOPD関連変異で示された

Identification of Functional Variants in the FAM13A Chronic Obstructive Pulmonary Disease Genome-Wide Association Study Locus by Massively Parallel Reporter Assays

Peter J. Castaldi ,et al.

AJRCCM Vol. 199 , No. 1 Jan 01,2019

https://doi.org/10.1164/rccm.201802-0337OC       PubMed: 30079747

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201802-0337OC

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GWAS同定された20近くののsusceptibility loci
例えば

• moderate-to-severe COPD near RIN3
• severe COPD near MMP12 and TGFB2

Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease: a genome-wide association study and meta-analysis
Lancet Respir Med. 2014 Mar; 2(3): 214–225.
Published online 2014 Feb 7. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70002-5
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4176924/

HHIP

Hum Mol Genet. 2015 Feb 15; 24(4): 1200–1210.Published online 2014 Oct 14. doi: 10.1093/hmg/ddu525

AGER

Systematic dissection and optimization of inducible enhancers in human cells using a massively parallel reporter assay. Nat Biotechnol 2012;30:271–277.

明らかな心血管疾患がある場合やリスク高度の患者以外の２型糖尿病患者に、DPP-4阻害剤第２選択で何が悪い！

日本の糖尿病ガイドラインは世界の非常識で、2型糖尿病の第1選択はメトホルミンというのが相場

で、第２選択は・・・という話

プライマリアウトカムを第二次選択薬剤開始後の１回目の心血管イベント発症までの期間とした比較として、複合指標（心血管状況：うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）

DPP-4阻害剤、GLP-1受容体アゴニスト、SGLT-2阻害剤、チアゾリジン系(TZDs)、basal インスリン、SU剤、メグリチニド(後にSU剤として両者とも含めた）
DPP-4阻害剤を全ての解析の比較対照とした

Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes
Matthew J. O’Brien, et al.
JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186125.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6125

2型糖尿病保険加入成人 132,737（男性 55%、年齢 45-64歳 58%、白人 63%)、169,384人年フォローアップ中 3480心血管イベント発生

初回心血管イベント、保険カバー終了、ICD9からICD-9 coding の終末への移行、フォローアップ2年経過で打ち切り

患者・処方者・健康プラン特性補正後、GLP-1開始後の複合心血管イベントがDPP-4阻害剤よりリスク低い (ハザード比 [HR], 0.78; 95% CI, 0.63-0.96)が、この知見は完ドブ咳では有意性なし
SGLT-2阻害剤、TZDs治療開始後の心血管イベント発生率は両者ともDPP-4阻害剤比較で統計的差を認めず (HR, 0.81; 95% CI, 0.57-1.5、0.92; 95% CI, 0.76-1.11)

心血管イベントリスクでDPP-4阻害剤と差がついたのはSU剤 (HR, 1.36; 95% CI, 1.23-1.49)とbasal insulin (HR, 2.03; 95% CI, 1.81-2.27)

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結論としては、「メトホルミンを第1選択とした2型糖尿病の場合、第２選択をDPP-4阻害剤とした場合に比較して、他の薬剤を第２選択とした場合は、治療開始後心血管イベントリスクは、明らかにSU剤、basal insulinでリスク増加するも、GLP-1受容体アゴニスト、SGLT-2阻害剤は同等であった」

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明らかな心血管疾患がある場合やリスク高度の患者以外の２型糖尿病患者に、DPP-4阻害剤第２選択で何が悪い！・・・と言って良いのだろうか？

好気的運動：認知機能減少成人で実行機能改善効果

DASH食指導も有意差もう少しというところで、検出パワーなど検討必要と思う

明確に有意差みとめたのは、好気的運動で、認知機能に問題があるが認知症ではない心血管疾患リスクを有する成人で効果有り


認知機能低下傾向ある場合、自らというよりは社会的に


Lifestyle and neurocognition in older adults with cognitive impairments
A randomized trial
James A. Blumenthal, et al.
Neurology, First published December 19, 2018,
DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006784


目的 認知症を伴わない認知障害( cognitive impairments with no dementia (CIND) )と心血管疾患（CVD)を有する成人における実行機能障害への、好気的運動  aerobic exercise (AE) とDietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) dietの独立した効果と付加的効果を判定

研究方法 2-by-2 factorial (exercise/no exercise and DASH diet/no DASH diet) randomized clinical trial
CIND及びCVDリスク要素を有する運動不足男女160名(55歳超)
被検者を、好気的運動（AE）、DASH diet栄養カウンセリング、あるいは両方、あるいは健康教育(HE)を6ヶ月間
プライマリエンドポイント：実行機能事前設定複合測定
セカンダリアウトカム：言語/会話流暢性、記憶、 modified Clinical Dementia Rating Scaleのrating

結果 好気的運動 AE割り付け被検者では、有意な実行機能ドメインの改善認めた(d = 0.32, p = 0.046)が、DASH食群では有意ではなかった (d = 0.30, p = 0.059)

AE及びDASH食併用群 (d = 0.40, p = 0.012) では健康教育群より大幅な改善が見られた

好気的フィットネス多いほど　(b = 2.3, p = 0.049)、 CVD risk減少多いほど (b = 2.6, p = 0.042)、塩分摂取量減少するほど (b = 0.18, p = 0.024)実行機能改善と相関

記憶、言語/会話流暢性ドメインへの有意改善示せず


結論 予備的知見だが、好気的運動は認知機能減少を伴う成人において実行機能改善を示す

ClinicalTrials.gov identifier NCT01573546.

エビデンス分類： This study provides Class I evidence that for adults with CIND, AE but not the DASH diet significantly improves executive functioning.

Received May 19, 2018.
Accepted in final form September 18, 2018.

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　実行機能とは、複雑な課題の遂行に際し、課題ルールの維持やスイッチング、情報の更新などを行うことで、思考や行動を制御する認知システム、あるいはそれら認知制御機能の総称である[1]。特に、新しい行動パタンの促進や、非慣習的な状況における行動の最適化に重要な役割を果たし、人間の目標志向的な行動を支えているとされ[2]、その神経基盤は一般に前頭前野 (prefrontal cortex) に存在すると考えられている[3][4]。代表的な行動課題には、ウィスコンシン・カード分類課題やストループ課題（ストループ効果）などがある。

https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%AE%9F%E8%A1%8C%E6%A9%9F%E8%83%BD

短鎖脂肪酸(SCFA)：プロピオン酸の高血圧による臓器障害防御効果

脂肪酸：プロピオン酸は、反芻動物のみと思っていたが、腸内細菌叢から食事繊維から生成されるようだ

プロピオン酸は高血圧の影響からの防御効果。腸管内細菌叢はビタミンを含む必須微量栄養素供給をもたらすことが判明していたが、腸管内細菌叢がその産生に大きく関与しており、食物繊維の有用性を従来考えられたことと別の観点から示した。




ほぼ全部Google翻訳

The Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects from Hypertensive Cardiovascular Damage
Hendrik Bartolomaeus , et al.
Originally published4 Dec 2018Circulation. 2018;0
open access : https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652

背景:高血圧症と臓器合併症はT細胞介在性炎症性疾患の特徴を示す。実験的抗炎症療法で高血圧による終末臓器障害改善を示す。最近、インターロイキン1βを標的とするCANTOS研究により抗炎症療法による心血管リスク減少実証。腸ミクロバイオームは、免疫恒常性および心血管の健康において極めて重要な役割を果たす。Short-chain fatty acid: 短鎖脂肪酸(SCFA)は、腸内細菌によって食物繊維から生成され、宿主の免疫恒常性に影響を与える。ここでは、高血圧性心血管障害の2つの異なるマウスモデルにおけるプロピオン酸SCFAの効果を検討。 

方法:高血圧性心臓損傷およびアテローム性動脈硬化症に対するSCFAの効果を調べるために、野生型NMRI(WT)またはApoE  -/- 欠損マウスにプロピオン酸塩(200mM)または飲用水中の対照を投与した。高血圧を誘発するために、WTマウスに14日間アンジオテンシン(Ang)II(1.44mg / kg /日皮下注射)を注入した。アテローム性動脈硬化症の発症を促進するために、ApoE  -/- 欠損マウスに28日間AngII(0.72mg / kg /日皮下)を注入した。心臓損傷およびアテローム性動脈硬化症は、組織学、心エコー検査、インビボ電気生理学、免疫蛍光法、およびフローサイトメトリーを使用して評価した。血圧はラジオテレメトリーにより測定した。 PC61抗体を用いた調節性T細胞(Treg)枯渇を用いてプロピオン酸の作用機序を調べた。 

結果：プロピオン酸塩は、両モデルにおいて心肥大、線維症、血管機能障害、および高血圧症を有意に軽減した。心室性不整脈に対する感受性は、プロピオン酸塩投与AngII注入WTマウスにおいて有意に減少した。大動脈のアテローム性動脈硬化症の病変面積は、プロピオン酸塩投与ApoE  -/- 欠損で有意に減少した。全身性炎症はプロピオン酸治療により軽減され、両モデルにおける脾臓エフェクターメモリーT細胞頻度および脾臓ヘルパーT細胞の減少、ならびにWTマウスにおける局所心臓免疫細胞浸潤の減少として定量化された。プロピオン酸塩の心保護効果はTreg欠乏AngII注入マウスで無効にされ、その効果はTreg依存的であることが示唆された。

 結論：SCFAの免疫調節的役割と心血管の健康に対する重要性が強化された。増強されたSCFA産生をもたらす生活様式の修正が、高血圧性心血管疾患を有する患者にとって有益な非薬理学的予防戦略であり得ることを示唆している。

 キーワード：アンジオテンシンII。 APOE;炎症;免疫学代謝物マイクロバイオーム。短鎖脂肪酸制御性T細胞Th17細胞。細菌代謝物

システミック・レビュー：敗血症へのステロイド治療

【敗血症とステロイド】
様々トライアル結果の解説がなされていると思う


論文序文「敗血症発生率は人口10万人対535、院内死亡率 30-45%に及ぶ。初期血行動態・呼吸器系サポートと適切な抗生剤使用とともに、ステロイドの敗血症治療是非」

序文では2つの報告、 Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS) trial（ hydrocortisone plus fludrocortisone の低用量）で90日めの死亡率減少、 Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock (ADRENAL) trial（ 人工換気下でのcontinuous infusion of hydrocortisone）で死亡率低下認めずという相反する報告

病態重症度が異なり、ステロイドの種類も異なり、同じ土壌で評価されたものではない
・・・ということでまだ五里霧中の世界

その中でのシステミック・レビュー


キーポイント
疑問：コルチコステロイドは敗血症患者の28日死亡率減少と関連するか？
知見：敗血症9564名37のRCTのシステミック・レビュー＆メタアナリシスでコルチコステロイド投与は28日死亡率減少と関連。コルチコステロイドはまたday7でのショック改善率も高めr、ICU滞在期間減少、day7のSequential Organ Failure Assessment scoreの改善、ショック消失までの期間減少を示した。
意義：これらの所見から、敗血症患者のコルチコステロイド投与は、医療アウトカム改善有意で、28日死亡率減少をもたらす



Association of Corticosteroid Treatment With Outcomes in Adult Patients With Sepsis
A Systematic Review and Meta-analysis
Fang Fang, et al.
JAMA Intern Med. Published online December 21, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5849
18歳以上成人、敗血症・重症敗血症、敗血症性ショック、それらの組み合わせ診断
ステロイドは種類限定せず

プライマリアウトカム：28-day死亡率、院内・ICU死亡率


敗血症9564名37のRCT
11トライアルはバイアスリスクrating低い

コルチコステロイド使用は28-day死亡率減少と関連　(RR, 0.90; 95% CI, 0.82-0.98; I2 = 27%) 、　ICU死亡率減少(RR, 0.85; 95% CI, 0.77-0.94; I2 = 0%) 、院内死亡率減少　 (RR, 0.88; 95% CI, 0.79-0.99; I2 = 38%)
コルチコステロイドはday7でのショック回復増加 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11) と相関、昇圧剤不要日数 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11)、ICU滞在期間 (MD, −1.16; 95% CI, −2.12 to −0.20)、day7のSOFAスコア (MD, −1.38; 95% CI, −1.87 to −0.89)、ショック改善までの期間 (MD, −1.35; 95% CI, −1.78 to −0.91)の減少認めた

しかし、コルチコステロイドは高血糖リスクa (RR, 1.19; 95% CI, 1.08-1.30)と高ナトリウム血症 (RR, 1.57; 95% CI, 1.24-1.99)と関連

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私の記憶が確かなら

ナッツ類摂食：男性では小細胞癌リスク減少

種実（ナッツ）：クルミ、カシューナッツ、アーモンド、マカダミアナッツ、ピスタチオ、ヘーゼルナッツ、ココナッツなど

これらと肺癌リスクの関連



Nut and peanut butter consumption and the risk of lung cancer and its subtypes: A prospective cohort study
Lisette Nieuwenhuis , et al.
Lung Cancer
Open Access
DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.018 
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(18)30715-3/pdf

フォローアップ　20.3年間
1986年、55-69歳の120,852名の食事・ライフスタイル習慣アンケート
多変量コホート解析

ナッツ総摂取量は、男女とも、癌リスクと有意相関認めず
小細胞癌では、ナッツ総摂取量と有意逆相関が、詳細な喫煙習慣補正後男性で観察 (HR (95%CI) for 10+ g/day vs. 対非摂食　: 0.62 (0.43-0.89), p-trend: 0.024)

小細胞癌の逆相関が、男性においてはtree nutとピーナッツ摂食の連続指標解析で見られた  (1日5g量増加毎　HR (95%CI) : 0.70 (0.53-0.93) 、 0.93 (0.88-0.98))

他の肺癌サブタイプでは、男性では有意な相関認めず

女性ではナッツ摂食は肺癌サブタイプのリスクと相関認めず、ピーナッツバター摂食での相関は両性で見られず


結論：ナッツ摂食増加により小細胞癌予防効果の可能性が男性では存在。他の肺癌サブタイプでは相関見られず、女性、ピーナッツでも相関認めず。