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Chest Post

胸部疾患臨床治験に関する情報
疾患毎分類：PICO形式で整理



OncoMortality 
医療提供者向けの臨床意思決定支援ツールとして設計されています。これは、2018年6月にJCO Clinical Cancer Informaticsに掲載された「癌患者の死亡率予測のための実用的なツール」に基づいています。医療提供者は、癌患者の60、90、および180日死亡率のリスクを予測できます。このアルゴリズムには現在、乳がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、およびその他のがんの種類が含まれています。

甲状腺機能正常内:TSH増加毎高血圧リスク増加

甲状腺疾患のない正常甲状腺機能内での話だが
TSH値 1mIU増加毎 1.09のオッズで高血圧リスク増加


Dose–response relationship between thyroid stimulating hormone and hypertension risk in euthyroid individuals
He, Weiweia,et al.
Journal of Hypertension: January 2019 - Volume 37 - Issue 1 - p 144–153
doi: 10.1097/HJH.0000000000001826

背景：　甲状腺機能異常の心血管系への有害的影響は確立しているわけだが、甲状腺機能正常者におけるTSH値と高血圧リスクの関連性に関しては結論なし

方法: 甲状腺機能正常者においてTSHと高血圧の相関性を住民ベース、横断研究で評価し、ロジスティクス回帰解析施行。加え、明瞭なコホート・横断研究の量反応メタ解析し、正常甲状腺機能者のTSHの高血圧リスクについて評価

結果: 総数 2289名の甲状腺疾患を有さない正常甲状腺機能者を横断研究として登録。
正常上限内の血清TSH値は高血圧の高リスクと関連　 [オッズ比 (OR) = 1.29, 95% 信頼区間 (CI) 1.04–1.61, P = 0.023]、高血圧オッズ比は寄与要素補正後も統計学的有意性　 (OR = 1.32, 95% CI 1.01–1.72, P = 0.041)

さらに、メタ解析では、甲状腺機能正常者においてTSHと高血圧リスクにおいて明確な量反応性、TSH 1mIU/増加毎、高血圧関連オッズ比 1.09  (95% CI 1.04–1.14, P < 0.001)

メタ解析にて、収縮期血圧、拡張期血圧のβ-係数はTSH 1 mIU/増加毎 各々  0.78 (95% CI 0.37–1.18, P < 0.001) 、 0.45 (95% CI 0.15–0.76, P = 0.004)

結論：この研究で、甲状腺機能正常者における血中TSH値と高血圧リスクの量反応を伴う関連性の強いエビデンス示された。TSH値正常内高値の甲状腺機能正常者においては、正常TSH値内低値者より高血圧発症リスク高い

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興味ある現象だが、臨床的意義がよく分からん・・・　誰か教えて

COPD:アスピリン連日使用 中等度急性増悪、呼吸困難度、QOL改善？

COPDとアスピリン使用に関しては下記報告もある



Aspirin Use and Respiratory Morbidity in COPD: a Propensity Score Matched Analysis in SPIROMICS
Ashraf Fawzy, et al.  for the SPIROMICS Investigators
CHEST journals ; Articles in Press
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.11.028
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32887-3/fulltext

【背景】COPDのアスピリン使用は、数少ないequivocalな研究のメタ回帰による全原因死亡率減少関連が示されているのみで、アスピリンのCOPD併存症への影響は不明

【研究方法】 COPD (FEV1/FVC<70 p="">アスピリン使用は、非使用者とpropensity scoreに基づき1：1マッチ化
アスピリン使用とAECOPD全て、中等症、重症をゼロ過剰負二項モデル zero-inflated negative binomial modelを用い相関検討
線形あるいはロジスティクス回帰を用い、ベースラインの呼吸器症状、QOL、運動耐用との相関検討

【結果】ベースラインで、1698名被検者中45%が連日アスピリン使用
propensity score matchingにて、503被検者-ペア


アスピリン使用者は、全AECOPODの発生頻度減少 (補正発生頻度比率　[IRR] 0.78, 95% 信頼区間[CI]: 0.65-0.94)
重症では認めない (IRR 0.86, 95%CI: 0.63-1.18)が、中等症で同様影響あり

アスピリン使用は、全SGRQスコア減少と相関 (β -2.2, 95%CI: -4.1, -0.4)し、中等・重症呼吸困難オッズ（mMRCアンケートスコア　2以上オッズ比：0.69, 95%CI: 0.51-0.93）減少、CATスコア(β -1.1; 95%CI: -1.9, -0.2) 減少と相関
しかし、6分間歩行距離とは関連せず (β 0.7 meters; 95%CI: -14.3, 15.6)


【結論】連日アスピリン使用は、COPD急性増悪発生率減少、呼吸困難度低下、QOL良好性と関連。
未知あるいは残余寄与要素から考え、RCT必要

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COPD:アスピリンの（慢性気管支炎がらみ？）COPD急性増悪予防効果、ワーファリンの予後悪化作用？
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/05/copdcopd.html

SPIROMICS研究： 拡張剤使用後FEV1/FVC≧0.7の現行・既往喫煙のうち有症状(CAT10以上）の病的意義明らかに
https://kaigyoi.blogspot.com/2016/05/spiromics-fev1fvc07cat10.html

60歳以上高齢者長期運動効果：頻回転倒・入院・死亡リスク減少効果認めず、運動は万能？

筆者等の結論と異なるタイトルになってしまったが・・・

All kinds of intervention structure (eg, home-based or group-based) were eligible, with unsupervised exercises being included only when a personalized exercise plan had been used; participants had to be 60 years or older at baseline or the mean population age should be 60 years or older.

この運動介入は構成要素の種類を問わず、superviseされたものでない
特定のstructure運動の有益性を見てるわけではない



高齢者における長期運動の転倒、骨折、入院、死亡リスクへの効果のメタアナリシス・システミック・レビュー

40の長期RCT、21,868名被検者
多要素トレーニング：バランス運動を含む

運動は、転倒、外傷性転倒リスクを減少示すが、骨折リスク減少有意性示せず
さらには、頻回転倒、入院、死亡リスク減少示せず

運動は万能というわけではなさそうだ


だが、結論は「 高齢者にとって、長期的運動は、転倒、外傷性転倒リスクを減少させ、骨折リスク減少の可能性有り。この効果は心臓・代謝疾患や神経疾患を有する高齢者を含む」


Association of Long-term Exercise Training With Risk of Falls, Fractures, Hospitalizations, and Mortality in Older Adults
A Systematic Review and Meta-analysis
Philipe de Souto Barreto,  et al.
JAMA Intern Med. Published online December 28, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5406


運動の死亡率・入院リスクへの関連

運動の(A)転倒者、(B)多数回転倒者リスクの関連性

Weights are from random effects analysis.

外傷性転倒、骨折

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大雑把すぎるが、運動は転倒予防になるのは確か　・・・　それ以上の効果は運動のstructureやsuperviseを含め今後検討が必要

COPD：GWAS locus研究 FAM13Aの意義

CRISPR editing confirmed the allele-specific effectなどを用い、COPDのFAM13A内の機能的variant同定検証

よく分からんが、Wnt / β-Catenin Signalingと関連するようだ・・・


FAM13A遺伝子の 100kB超領域がCOPDと関連する最も早期に発見され強いGWAS相関が見られた領域

 Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP. Hum Mol Genet 2012;21:1325–1335.

GWASシグナルに対応する疾患原因遺伝子変異領域のbroad association peakをFAM13Aの機能として特性化させた

βカテニンの分解を開始、肺胞上皮細胞修復・再生に重要で、Fam13a -/-マウスでは喫煙誘発気腫抵抗性で、肺内のβカテニン増加と関連

FAM13A内の45の調節性variantをMPRAで同定 、うち6つを優性的に検討

3つのCOPD関連variantでallele-specific activityとして示され、うち一つのrs2013701をCRISPR-basedゲノム編集によるendogenous genomic context内検証し、 FAM13A発現のallele-specificな影響と細胞増殖、機能的特性に関与することがCOPD関連変異で示された

Identification of Functional Variants in the FAM13A Chronic Obstructive Pulmonary Disease Genome-Wide Association Study Locus by Massively Parallel Reporter Assays

Peter J. Castaldi ,et al.

AJRCCM Vol. 199 , No. 1 Jan 01,2019

https://doi.org/10.1164/rccm.201802-0337OC       PubMed: 30079747

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201802-0337OC

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GWAS同定された20近くののsusceptibility loci
例えば

• moderate-to-severe COPD near RIN3
• severe COPD near MMP12 and TGFB2

Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease: a genome-wide association study and meta-analysis
Lancet Respir Med. 2014 Mar; 2(3): 214–225.
Published online 2014 Feb 7. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70002-5
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4176924/

HHIP

Hum Mol Genet. 2015 Feb 15; 24(4): 1200–1210.Published online 2014 Oct 14. doi: 10.1093/hmg/ddu525

AGER

Systematic dissection and optimization of inducible enhancers in human cells using a massively parallel reporter assay. Nat Biotechnol 2012;30:271–277.

明らかな心血管疾患がある場合やリスク高度の患者以外の２型糖尿病患者に、DPP-4阻害剤第２選択で何が悪い！

日本の糖尿病ガイドラインは世界の非常識で、2型糖尿病の第1選択はメトホルミンというのが相場

で、第２選択は・・・という話

プライマリアウトカムを第二次選択薬剤開始後の１回目の心血管イベント発症までの期間とした比較として、複合指標（心血管状況：うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）

DPP-4阻害剤、GLP-1受容体アゴニスト、SGLT-2阻害剤、チアゾリジン系(TZDs)、basal インスリン、SU剤、メグリチニド(後にSU剤として両者とも含めた）
DPP-4阻害剤を全ての解析の比較対照とした

Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes
Matthew J. O’Brien, et al.
JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186125.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6125

2型糖尿病保険加入成人 132,737（男性 55%、年齢 45-64歳 58%、白人 63%)、169,384人年フォローアップ中 3480心血管イベント発生

初回心血管イベント、保険カバー終了、ICD9からICD-9 coding の終末への移行、フォローアップ2年経過で打ち切り

患者・処方者・健康プラン特性補正後、GLP-1開始後の複合心血管イベントがDPP-4阻害剤よりリスク低い (ハザード比 [HR], 0.78; 95% CI, 0.63-0.96)が、この知見は完ドブ咳では有意性なし
SGLT-2阻害剤、TZDs治療開始後の心血管イベント発生率は両者ともDPP-4阻害剤比較で統計的差を認めず (HR, 0.81; 95% CI, 0.57-1.5、0.92; 95% CI, 0.76-1.11)

心血管イベントリスクでDPP-4阻害剤と差がついたのはSU剤 (HR, 1.36; 95% CI, 1.23-1.49)とbasal insulin (HR, 2.03; 95% CI, 1.81-2.27)

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結論としては、「メトホルミンを第1選択とした2型糖尿病の場合、第２選択をDPP-4阻害剤とした場合に比較して、他の薬剤を第２選択とした場合は、治療開始後心血管イベントリスクは、明らかにSU剤、basal insulinでリスク増加するも、GLP-1受容体アゴニスト、SGLT-2阻害剤は同等であった」

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明らかな心血管疾患がある場合やリスク高度の患者以外の２型糖尿病患者に、DPP-4阻害剤第２選択で何が悪い！・・・と言って良いのだろうか？

好気的運動：認知機能減少成人で実行機能改善効果

DASH食指導も有意差もう少しというところで、検出パワーなど検討必要と思う

明確に有意差みとめたのは、好気的運動で、認知機能に問題があるが認知症ではない心血管疾患リスクを有する成人で効果有り


認知機能低下傾向ある場合、自らというよりは社会的に


Lifestyle and neurocognition in older adults with cognitive impairments
A randomized trial
James A. Blumenthal, et al.
Neurology, First published December 19, 2018,
DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006784


目的 認知症を伴わない認知障害( cognitive impairments with no dementia (CIND) )と心血管疾患（CVD)を有する成人における実行機能障害への、好気的運動  aerobic exercise (AE) とDietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) dietの独立した効果と付加的効果を判定

研究方法 2-by-2 factorial (exercise/no exercise and DASH diet/no DASH diet) randomized clinical trial
CIND及びCVDリスク要素を有する運動不足男女160名(55歳超)
被検者を、好気的運動（AE）、DASH diet栄養カウンセリング、あるいは両方、あるいは健康教育(HE)を6ヶ月間
プライマリエンドポイント：実行機能事前設定複合測定
セカンダリアウトカム：言語/会話流暢性、記憶、 modified Clinical Dementia Rating Scaleのrating

結果 好気的運動 AE割り付け被検者では、有意な実行機能ドメインの改善認めた(d = 0.32, p = 0.046)が、DASH食群では有意ではなかった (d = 0.30, p = 0.059)

AE及びDASH食併用群 (d = 0.40, p = 0.012) では健康教育群より大幅な改善が見られた

好気的フィットネス多いほど　(b = 2.3, p = 0.049)、 CVD risk減少多いほど (b = 2.6, p = 0.042)、塩分摂取量減少するほど (b = 0.18, p = 0.024)実行機能改善と相関

記憶、言語/会話流暢性ドメインへの有意改善示せず


結論 予備的知見だが、好気的運動は認知機能減少を伴う成人において実行機能改善を示す

ClinicalTrials.gov identifier NCT01573546.

エビデンス分類： This study provides Class I evidence that for adults with CIND, AE but not the DASH diet significantly improves executive functioning.

Received May 19, 2018.
Accepted in final form September 18, 2018.

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　実行機能とは、複雑な課題の遂行に際し、課題ルールの維持やスイッチング、情報の更新などを行うことで、思考や行動を制御する認知システム、あるいはそれら認知制御機能の総称である[1]。特に、新しい行動パタンの促進や、非慣習的な状況における行動の最適化に重要な役割を果たし、人間の目標志向的な行動を支えているとされ[2]、その神経基盤は一般に前頭前野 (prefrontal cortex) に存在すると考えられている[3][4]。代表的な行動課題には、ウィスコンシン・カード分類課題やストループ課題（ストループ効果）などがある。

https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%AE%9F%E8%A1%8C%E6%A9%9F%E8%83%BD