高血圧症：今更、Chlorthalidone vs hydrochlorothiazide

最初に意識したのは、ALLHAT研究
JAMA. 2002;288(23):2981-2997.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195626

 Chlorthalidone was found to be superior to doxazosin and was previously reported after early termination of the doxazosin arm of the trial

2017年ACC/AHA高血圧ガイドラインで、サイアザイドとサイアザイド様利尿剤が第1選択薬剤クラスト推奨されている。hydrochlorothiazideが最も多く処方されているが、ガイドラインでは

chlorthalidone is preferred on the basis of longer half-life and proven trial reduction of cardiovascular disease. However, to our knowledge there are no large, completed randomized clinical trials comparing these medications, although one is in progress.

薬剤動態として半減期が長いことと少ないが心血管疾患低下トライアル報告があるとのこと、indirect network meta-analysisでchlorthalidoneの有効性優越の報告だが、大規模観察研究では同等



それでは、レアルワールドの世界では？


Comparison of Cardiovascular and Safety Outcomes of Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide to Treat Hypertension
George Hripcsak, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 17, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2019.7454


Large-Scale Evidence Generation and Evaluation in a Network of Databases (LEGEND) 観察比較コホート研究；大規模propensity score層別化と　ネガティブコントロールおよび合成ポジティブコントロールのキャリブレーションを使用した観察比較コホート研究



 Chlorthalidone　vs  hydrochlorothiazide

主要アウトカムと測定項目
・プライマリアウトカム：急性心筋梗塞、心不全入院、虚血性・出血性卒中、上記3つに心臓突然死を含む複合的心血管疾患アウトカム　51の安全性アウトカムも測定



730 225人（平均[SD]年齢、51.5 [13.3]歳; 450 100女性[61.6％]）のうち、36 918がクロルタリドンを調剤または処方され、149の複合結果イベントがあり、693 3089複合結果イベント。

心筋梗塞、入院心不全、または脳卒中の関連リスクに有意差は認められず、ヒドロクロロチアジドと比較したクロルタリドンの複合心血管アウトカムの較正ハザード比は1.00（95％CI、0.85-1.17）。

クロルタリドンは、有意に以下リスクが高い

• 低カリウム血症  (hazard ratio [HR], 2.72; 95% CI, 2.38-3.12)
• 低ナトリウム血症  (HR, 1.31; 95% CI, 1.16-1.47)
• 急性腎不全 (HR, 1.37; 95% CI, 1.15-1.63)
• 慢性腎臓病 (HR, 1.24; 95% CI, 1.09-1.42)
• ２型糖尿病  (HR, 1.21; 95% CI, 1.12-1.30)

クロルタリドンは、異常な体重増加と診断されるリスクが有意に低かった（HR、0.73; 95％CI、0.61-0.86）。

【結論】この研究より、クロルタリドンはヒドロクロロチアジドと比較して心血管系への有意なベネフィット関連あるとは言えない。
この知見から、高血圧初回治療薬としてクロルタリドン、ヒドロクロロチアジドどちらがより推奨されるかの支持することはできない。

---

高血圧専門家がいるはずなのだが、日本からクロルタリドンが消えた
関連：https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200902211672225313


高血圧関連学会の人たち恥とおもわないのだろうか？
スポンサーの付かない薬剤には興味が無い？

糖尿病学会のメトホルミンの扱いと同様・・・　日本の医学系学会ってなんだかなぁと思う

NON-SEDA : 人工呼吸 無鎮静 vs 軽鎮静

人工呼吸時鎮静は一昔前標準ケアであったが、人工呼吸器の進歩により、不快性が減弱したがやはり軽い鎮静が必要なのが一般的。一方、鎮静剤使用により予後悪化の可能性が指摘されていて、鎮静短いほどICU滞在期間短縮するというトライアル(Girard TD, et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for me-chanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Con-trolled trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 126-34.)知見もある



NON-SEDA trial

多施設ランダム化対照トライアルで、sedationなしのICU人工呼吸患者は、昼間中断の軽度sedationあり (i.e., to a level at which the patient was arousable, defined as a score of −2 to −3 on the Richmond Agitation and Sedation Scale [RASS], on which scores range from −5 [unresponsive] to +4 [combative]))と比較し、90日死亡率は同等( 42.4% vs 37.0% 差 5.4% 95% CI, -2.2 to 12.2 p=0.065)


人工呼吸期間、ICU滞在日数、入院滞在日数で2群間有意差無し

非昏睡・非せん妄なし日数が非鎮静群で1日多く、重大血栓塞栓イベント少なく、腎機能が良好



Nonsedation or Light Sedation in Critically Ill, Mechanically Ventilated Patients
List of authors.
Hanne T. Olsen, et al.
N. Engl. J. Med., February 16, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa1906759
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1906759

---

エディトリアル「 この治験の結果は、人工呼吸器を装着している患者での鎮静の省略に関する懸念を喚起し、鎮静を可能な限り早期に中断するか、少なくとも毎日中断することを目的として臨床的に監視する必要性を強化するため、重要です。 このような監視は、ICUで均一に適用できる標準化された基準に基づいて、継続的に（1日24時間、毎日）実行する必要があります。」

ベイズネットワークで再分析：敗血症性ショック 末梢還流ターゲティング治療

 末梢還流ターゲティング真っ向否定の論文となってたが

Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock
The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial
Glenn Hernández, et al. ; for the ANDROMEDA-SHOCK Investigators and the Latin America Intensive Care Network (LIVEN)
JAMA February 17, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2724361


メインモデルは生存率回帰モデルでこれを Bayesian Reanalysisしなおした報告

P値に左右されて誤った結論をもたらしたのではないか？


同様の検討が種々様々な臨床トライアルでも行われるべき

---

peripheral  perfusion-guided  resuscitation  strategy

Capillary refill time (CRT) は簡便な心肺蘇生予後指標として末梢の還流障害の重要性が元々知られていた。

CRT正常化戦略 vs 乳酸ターゲティング戦略比較



帰無仮説適応却下の時臨床トライアルの解釈が必ずしもストレートなものとはならない。多くの最小effect size検出するような一定確率("power")でデザインする一方、第1種過誤の固定上限適応、即ち伝統的かつ任意の5％(α)に固定される事が多い。ｐ値はこの固定α閾値に基づき評価されることが多く、治療群間差の無いトライアルで提供された入手データの互換性測定値を示す。故にｐ値の解釈は信頼性知見の信頼性直接評価ではなく、帰無仮説の比較を示すに過ぎない。多くの状況で厳格なｐ値カットオフが、任意のカットオフに近い場合特にその結果は解釈がデータから分離している状況は驚くに値しない。


ベイジアン統計による解釈はfrequentist analysisの代替手段の一つ

ベイズモデルの結果臨床医は事前データを利用してeffect size(事後)の確率分布を簡便に知ることができる。

CRTをベイジアンアプローチで使用してANDROMEDA-SHOCK  28日死亡率解釈に適応できるか、そして　90日死亡率やSOFAスコアのへの影響についても検討

ANDROMEDA-SHOCK登録全例。 post hoc Bayesian analysis と mixed logistic regression analysis を施行
 Bayesian analysisは死亡率において4つのpriors(楽観的、 中立的、null、悲観的)とした

72時間後SOFA最小4分位確率をBayesian networksを用いた評価


 ANDROMEDA-SHOCK Trial」感染＋乳酸血症(2.0 mmol/L以上)を定義とした敗血症性ショック＋60分間20mL/kg点滴後昇圧剤（ 平均動脈圧 65 mmHg以上維持)

末梢還流群：CRT正常化
乳酸群： 各2時間毎20%の乳酸値低下

SOFA72時間後最小4分位確率をBayesian netwroksを用い評価

Bayesian analysisで、末梢還流ターゲティング群が乳酸ターゲット蘇生群より28日目に優れているとする事後確率は全てのpriorsにおいて90%を上回る
90日目のベネフィット確率は楽観的priorを除き全てで90％を上回る

楽観的priorを用いた事後中央値オッズ比は28日、90日死亡率において  0.61 (95%信頼区間, 0.41–0.90) と0.68 (95%信頼区間,, 0.47–1.01)

比較frequentistオッズ比は　0.61 (95%95%信頼区間, 0.38–0.92と 0.70 (95% CI, 0.45–1.08)

末梢還流ターゲティング蘇生群では72時間後SOFA最小4分位となるオッズ比は 1.55 (95% CI, 1.02–2.37)


Effects of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status versus Serum Lactate Levels among Patients with Septic Shock. A Bayesian Reanalysis of the ANDROMEDA-SHOCK Trial
Fernando G. Zampieri  et al. ; for the ANDROMEDA-SHOCK Investigators and the Latin America Intensive Care Network (LIVEN)
AJRCCM  Vol. 201, No. 4 | Feb 15, 2020
https://doi.org/10.1164/rccm.201905-0968OC       PubMed: 31574228
Received: May 10, 2019 Accepted: November 15, 2019

---

この辺を参考にいろいろ試す予定


http://kamonohashiperry.com/archives/1031

https://qiita.com/Masutani/items/cc825d8b93b77d5b1927


https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/
https://sites.google.com/site/techdmba/datamining

file:///C:/Users/sekim/AppData/Local/Packages/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d8bbwe/TempState/Downloads/weka%20(1).pdf

umbrella reviewによるコーヒー摂取量とがんリスクの関連性 癌の種類によるリスク増加・低下

umbrella review
日本語解説：https://everyday-evident.net/umbrella-review/


おそらくこれが大元

Ten simple rules for conducting umbrella review
https://ebmh.bmj.com/content/21/3/95 

他、参照

Summarizing systematic reviews: methodological development, conduct and reporting of an umbrella review approach
International Journal of Evidence-Based Healthcare. 13(3):132–140, SEPTEMBER 2015
https://insights.ovid.com/article/01787381-201509000-00004

分類は厳格なクライテリアに基づき、以下の如く行う

• convincing (class I) when number of cases>1000, p<10 2="" 95="" and="" bias="" effects="" excess="" excluding="" i="" interval="" li="" no="" null="" prediction="" significance="" small-study="" the="">
• highly suggestive (class II) when number of cases>1000, p<10 a="" and="" class="" criteria="" effect="" i="" largest="" li="" met="" not="" significant="" statistically="" study="" with="">
• suggestive (class III) when number of cases>1000, p<10 and="" class="" criteria="" i="" li="" met="" not="">
• weak (class IV) when p<0 .05="" and="" class="" criteria="" i="" li="" met="" not="">
• non-significant when p>0.05.

---

以上の手法で、コーヒー摂取量とがんリスクの関連性を検討

白血病やら肺癌やら　あやしい

---

コーヒー摂取量とがんリスクの相関関係に関する疫学研究結果は一貫性がない。このことから観察研究のメタ分析からの観察研究のメタ解析から既存の知見を umbrella review実施
PubMed、Embase、Web of Science、Cochraneデータベースを検索　包括的レビューのために26の癌部位の36の要約関連を含む28の個々のメタ分析を検討

用量反応分析では、5つのがんに有意な関連性が認められた。

コーヒー摂取と肝臓がんおよび子宮内膜がんのリスクとの逆相関が観察され、これは用量反応関係によって特徴付けられました。



Coffee drinking and cancer risk: an umbrella review of meta-analyses of observational studies
Long-Gang Zhao,  et al.
BMC Cancer volume 20, Article number: 101 (2020)
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-6561-9

この包括的レビューのために、26のがん部位の36の要約関連性を含む28の個々のメタ分析が取得された。
 random-effects modelでは、P≤0.05で合計17のメタ分析が有意
最高のカテゴリと最低のカテゴリでは、26の関連付けのうち4つがより厳密なP値を持った（P≤10− 6）
5つのがんの関連性は、用量反応分析で有意
ほとんどの研究（69％）は低い不均一性を示した（I2I≤50％）。

3つの関連性と6つの関連性には、それぞれ、過度の有意差バイアスと出版バイアスの証拠があった。
コーヒーの摂取量は、肝臓がんと子宮内膜がんのリスクに反比例し、用量反応関係によって特徴付けられた。
分析をコホート研究メタ分析限定した場合、実質的変化はなかった。

---

random-effects modelとして
正の相関：白血病、急性リンパ球性白血病、膀胱癌、肺癌
負の相関：肝癌、口腔癌、子宮体部癌、メラノーマ、食道癌、非メラノーマ皮膚癌、直腸結腸癌

降圧剤やコレステロール薬剤開始で、BMI悪化、身体活動低下などライフスタイル悪化する現象確認

血圧が高い、コレステロール値が高い→「お薬出しときますねぇ」だと、ライフスタイルへの影響無いだけでなくほっとけば悪化の可能性もありそうだ

序文から

一次予防薬開始がライフスタイルに影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかは不明のまま。ライフスタイルのカウンセリングは予防薬の処方に先行する必要があるため、本来、薬剤使用者は非使用者と比較して、CVDリスクと健康的なライフスタイルをよりよく認識できるはず。薬物療法の認知された有効性は、他の病気も防ぐライフスタイルを順守するインセンティブを提供することがあるはず。しかし、個人が健康的なライフスタイルの代わりに薬物を使用し、不健康なライフスタイルを継続しすることもあり、薬物療法の有効性を低下させる可能性がある。 

一方、心血管疾患や糖尿病の診断は、体重減少、身体活動の増加、アルコール消費の減少、および禁煙を含むライフスタイルの変化を引き起こすことがわかっている

高血圧症や脂質異常では一般にライフスタイル介入がないがしろにされ、一次予防薬服用でライフスタイル軽視されがちなのでは？

現象として、降圧剤やコレステロール薬剤開始が却って肥満増加や運動不足を引き起こすもとになるのかも？


Lifestyle Changes in Relation to Initiation of Antihypertensive and Lipid‐Lowering Medication: A Cohort Study
Maarit J. Korhonen , et al.
Journal of the American Heart Association. 2020;9:e014168 , Vol 9, Issue 4 February 18, 2020
Originally published5 Feb 2020https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014168
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.014168

背景
ライフスタイル修正は心血管疾患予防に関し、薬物介入の前あるいは同時進行性鍵要素である。降圧剤・脂質低下薬剤（スタチン）開始に関連したライフスタイル要素の変化を評価

研究手法と結果
この研究対象は FPS (Finnish Public Sector) studyで、ベースラインで40歳以上、心血管疾患無し、2000年から2013年に4年間隔で2回以上の連続した調査に回答したもの
薬剤使用は薬局請求データから確認
前後シリーズデータセットを使用し、BMI、身体活動、アルコール摂取、喫煙の変化を降圧剤やスタチンの薬剤開始者 8837名と非開始者 46,021名と比較

薬剤開始者は非開始者に比べ、BMIはより増加 (変化差 0.19; 95% CI, 0.16–0.22) し、身体活動は低下 (−0.09 metabolic equivalent of task hour/day; 95% CI, −0.16 to −0.02)した
肥満となる尤度、身体不活発となる尤度は、何れも治療開始群の方が高値 (odds ratio: 1.82; 95% CI, 1.63–2.03、1.08; 95% CI, 1.01–1.17)

しかし、薬剤開始者では、平均アルコール摂取量大幅低下 (−1.85 g/週; 95% CI, −3.67 to −0.14、禁煙オッズ比減少 (2回目の調査での現行喫煙オッズ比低下（ 0.74; 95% CI, 0.64–0.85)

診断と管理：原発性副甲状腺機能亢進症

序文

原発性副甲状腺機能亢進症（PHPT）は、調節不全のカルシウム恒常性の一般的な障害です。 2013年の米国での発生率は、女性では100万人年あたり66人、男性では100万人あたり25人と推定されています。
1970年代にルーチンの化学パネルテストが採用されたことにより、PHPTの発見が増え、先進国での臨床症状がまれで高度に症候性の疾患から軽度で微妙な状態に変わりました。
PHPTは症候性または無症候性疾患として現れることがあります。症候性の患者は、腎臓結石および骨粗鬆症性骨折を経験します。先進国では、PHPT患者の約15％が明白な症状を呈しますが、この数字は、定期的な検査スクリーニングがあまり一般的ではない国でより高い可能性があります。
病気が偶然発見された無症候性の患者は、皮質骨ミネラル密度の低下、高カルシウム尿症、腎石灰沈着症、クレアチニンクリアランスの低下など、測定可能な終末の症状を示す場合があります。 PHPTはしばしば進行性疾患です。疾患の初期証拠のない患者の約4分の1は、診断から5年以内に終末臓器の症状を発現します。
疾患の進行の確率は、高カルシウム血症の重症度とは無関係であると思われます。
無症候性のPHPT患者は、疲労、不安、抑うつ、認知機能障害などの非特異的な症状をしばしば報告します。これらの精神神経症状は、一般集団よりもPHPT患者の方が一般的であるように見えますが、因果関係は十分に確立されていません。非常に軽度のPHPTの患者は、病気の客観的または主観的な症状を呈していない可能性があります。

早期発見の重要性が書かれている

さらに内容は・・・


JAMA Insights Clinical Update
Diagnosis and Management of Primary Hyperparathyroidism
Catherine Y. Zhu, et al.
JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.0538
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761042

NCIP:2019-nCoV関連肺炎 単一施設報告

入院適応患者に於ける単施設経験報告

院内感染、特に医療従事者への感染深刻なようである

呼吸不全以外に、不整脈やショックが多く
基礎疾患に、心血管系関連あり

症状としては　発熱＞疲労感＞乾性咳嗽＞食思不振＞筋肉痛＞呼吸困難＞・・・

---

JAMA 武漢の単一施設シリーズ報告

NCIP:2019-nCoV関連肺炎　138名入院患者

Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China
Dawei Wang, et al.
JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1585
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044

NCIPの入院患者138人のうち、年齢の中央値は56歳（四分位範囲42〜68、範囲22〜92歳）で、75人（54.3％）は男性でした。病院関連感染は、罹患した医療専門家（40 [29％]）および入院患者（17 [12.3％]）の推定感染メカニズムとして疑われました。
一般的な症状には、発熱（136 [98.6％]）、疲労（96 [69.6％]）、および乾性咳嗽（82 [59.4％]）が含まれました。
リンパ球減少症（リンパ球数、0.8×109 / L [四分位範囲{IQR}、0.6-1.1]）は97人の患者（70.3％）、80人の患者（58）でプロトロンビン時間の延長（13.0秒[IQR、12.3-13.7]） ％）、および55人の患者（39.9％）でLDH（261 U / L [IQR、182-403]）の上昇。
胸部コンピュータ断層撮影スキャンは、すべての患者の肺に両側の斑状の影またはすりガラス状の不透明性を示しました。ほとんどの患者が抗ウイルス療法を受け（オセルタミビル、124 [89.9％]）、多くの患者が抗菌療法を受けました（モキシフロキサシン、89 [64.4％];セフトリアキソン、34 [24.6％];アジスロマイシン、25 [18.1％]）およびグルココルチコイド療法（62 [44.9％]）。
36人の患者（26.1％）は、ARDS（22 [61.1％]）、不整脈（16 [44.4％]）、およびショック（11 [30.6%]) を含む合併症のために集中治療室（ICU）に移されました。。
最初の症状から呼吸困難までの時間の中央値は5.0日、入院までの日数は7.0日、ARDSまでは8.0日でした。
ICUで治療された患者（n = 36）は、ICUで治療されなかった患者（n = 102）と比較して、年齢が高く（年齢中央値、66歳対51歳）、根本的な併存疾患を有する可能性が高かった（26 [72.2％ ] vs 38 [37.3％]）、呼吸困難（23 [63.9％] vs 20 [19.6％]）、食欲不振（24 [66.7％] vs 31 [30.4％]）比率が高かった。
ICUの36症例のうち、4（11.1％）が高流量酸素療法を受け、15（41.7％）が非侵襲的換気を受け、17（47.2％）が侵襲的換気を受けました（4は体外膜酸素化に切り替えられました）。
2月3日現在、47人の患者（34.1％）が退院し、6人が死亡しました（全体的な死亡率、4.3％）が、残りの患者はまだ入院しています。退院した患者（n those = 47）のうち、入院期間の中央値は10日間でした（IQR、7.0-14.0）。

トロポニン高値、D-ダイマー高値が重症例で目立つ

すりガラス状陰影ではなく、コンソリデーションのようだけど・・・

---