妊娠初期マクロライド処方は重大奇形と関連特に心血管系異常

妊娠第1三半期でのマクロライド処方は重大奇形と関連特に心血管系異常と関連する可能性


Associations between macrolide antibiotics prescribing during pregnancy and adverse child outcomes in the UK: population based cohort study
BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m331 (Published 19 February 2020)
Cite this as: BMJ 2020;368:m331
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m331


UK臨床研究データリンクの住民ベースコホート研究

1990-2016年誕生の子供 104,605名とその母親のマクロライド単独（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン）、あるいはペニシリン単剤治療を第４妊娠週から出産まで処方受けた対象者
妊娠全マクロライド・ペニシリン処方済み母の子供 82,314名、双胎 53,735名

主要アウトカムはなんらかの重大奇形と系統特異的奇形(神経系、心血管系、胃腸系、性腺、泌尿器系）　、第１トリメスター(4-13週妊娠期)、第２〜第３トリメスター（〜出産）のマクロライド・ペニシリン処方
脳性麻痺、てんかん、ADHD、自閉症スペクトラムも解析

結果：


母親にマクロライドが処方された8632人の子供のうち186人（1000人あたり21.55人）と、妊娠中に母親がペニシリンを処方された95 973人の子供のうち1666人（1000人あたり17.36人）に重大な奇形が記録された。
マクロライドの最初の妊娠中の処方は、ペニシリンと比較して重大な奇形のリスクの増加と関連しており（1000あたり27.65対17.65、調整されたリスク比1.55、95％信頼区間1.19から2.03）、特に心血管奇形（1000あたり10.60対6.61、 1.62、1.05から2.51）が関連。
妊娠中期におけるマクロライドの処方は、生殖器奇形のリスクの増加と関連していた（1000あたり4.75 v 3.07、1.58、1.14〜2.19、主に尿道下裂）。
妊娠初期のエリスロマイシンは、重大な奇形のリスク増加と関連していました（1000あたり27.39対17.65、1.50、1.13〜1.99）。
他のシステム固有の奇形または神経発達障害について、統計的に有意な関連性は見つかず。調査結果は感度分析に対して維持。

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Macrolide antibiotics in pregnancy are linked with birth defects, study suggests
BMJ 2020; 368
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m659 (Published 19 February 2020)



妊娠中マイコプラズマ感染などざらにあると思うが、議論が必要となりそう

クラリスロマイシンの医薬品情報から・・・

テトラサイクリンの国試レベル常識

第１三半期（妊娠初期）をすぎてから使用すると、歯のエナメル質の形成不全を生じたり、骨に沈着することがある

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高血圧症：今更、Chlorthalidone vs hydrochlorothiazide

最初に意識したのは、ALLHAT研究
JAMA. 2002;288(23):2981-2997.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195626

 Chlorthalidone was found to be superior to doxazosin and was previously reported after early termination of the doxazosin arm of the trial

2017年ACC/AHA高血圧ガイドラインで、サイアザイドとサイアザイド様利尿剤が第1選択薬剤クラスト推奨されている。hydrochlorothiazideが最も多く処方されているが、ガイドラインでは

chlorthalidone is preferred on the basis of longer half-life and proven trial reduction of cardiovascular disease. However, to our knowledge there are no large, completed randomized clinical trials comparing these medications, although one is in progress.

薬剤動態として半減期が長いことと少ないが心血管疾患低下トライアル報告があるとのこと、indirect network meta-analysisでchlorthalidoneの有効性優越の報告だが、大規模観察研究では同等



それでは、レアルワールドの世界では？


Comparison of Cardiovascular and Safety Outcomes of Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide to Treat Hypertension
George Hripcsak, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 17, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2019.7454


Large-Scale Evidence Generation and Evaluation in a Network of Databases (LEGEND) 観察比較コホート研究；大規模propensity score層別化と　ネガティブコントロールおよび合成ポジティブコントロールのキャリブレーションを使用した観察比較コホート研究



 Chlorthalidone　vs  hydrochlorothiazide

主要アウトカムと測定項目
・プライマリアウトカム：急性心筋梗塞、心不全入院、虚血性・出血性卒中、上記3つに心臓突然死を含む複合的心血管疾患アウトカム　51の安全性アウトカムも測定



730 225人（平均[SD]年齢、51.5 [13.3]歳; 450 100女性[61.6％]）のうち、36 918がクロルタリドンを調剤または処方され、149の複合結果イベントがあり、693 3089複合結果イベント。

心筋梗塞、入院心不全、または脳卒中の関連リスクに有意差は認められず、ヒドロクロロチアジドと比較したクロルタリドンの複合心血管アウトカムの較正ハザード比は1.00（95％CI、0.85-1.17）。

クロルタリドンは、有意に以下リスクが高い

• 低カリウム血症  (hazard ratio [HR], 2.72; 95% CI, 2.38-3.12)
• 低ナトリウム血症  (HR, 1.31; 95% CI, 1.16-1.47)
• 急性腎不全 (HR, 1.37; 95% CI, 1.15-1.63)
• 慢性腎臓病 (HR, 1.24; 95% CI, 1.09-1.42)
• ２型糖尿病  (HR, 1.21; 95% CI, 1.12-1.30)

クロルタリドンは、異常な体重増加と診断されるリスクが有意に低かった（HR、0.73; 95％CI、0.61-0.86）。

【結論】この研究より、クロルタリドンはヒドロクロロチアジドと比較して心血管系への有意なベネフィット関連あるとは言えない。
この知見から、高血圧初回治療薬としてクロルタリドン、ヒドロクロロチアジドどちらがより推奨されるかの支持することはできない。

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高血圧専門家がいるはずなのだが、日本からクロルタリドンが消えた
関連：https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200902211672225313


高血圧関連学会の人たち恥とおもわないのだろうか？
スポンサーの付かない薬剤には興味が無い？

糖尿病学会のメトホルミンの扱いと同様・・・　日本の医学系学会ってなんだかなぁと思う

NON-SEDA : 人工呼吸 無鎮静 vs 軽鎮静

人工呼吸時鎮静は一昔前標準ケアであったが、人工呼吸器の進歩により、不快性が減弱したがやはり軽い鎮静が必要なのが一般的。一方、鎮静剤使用により予後悪化の可能性が指摘されていて、鎮静短いほどICU滞在期間短縮するというトライアル(Girard TD, et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for me-chanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Con-trolled trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 126-34.)知見もある



NON-SEDA trial

多施設ランダム化対照トライアルで、sedationなしのICU人工呼吸患者は、昼間中断の軽度sedationあり (i.e., to a level at which the patient was arousable, defined as a score of −2 to −3 on the Richmond Agitation and Sedation Scale [RASS], on which scores range from −5 [unresponsive] to +4 [combative]))と比較し、90日死亡率は同等( 42.4% vs 37.0% 差 5.4% 95% CI, -2.2 to 12.2 p=0.065)


人工呼吸期間、ICU滞在日数、入院滞在日数で2群間有意差無し

非昏睡・非せん妄なし日数が非鎮静群で1日多く、重大血栓塞栓イベント少なく、腎機能が良好



Nonsedation or Light Sedation in Critically Ill, Mechanically Ventilated Patients
List of authors.
Hanne T. Olsen, et al.
N. Engl. J. Med., February 16, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa1906759
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1906759

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エディトリアル「 この治験の結果は、人工呼吸器を装着している患者での鎮静の省略に関する懸念を喚起し、鎮静を可能な限り早期に中断するか、少なくとも毎日中断することを目的として臨床的に監視する必要性を強化するため、重要です。 このような監視は、ICUで均一に適用できる標準化された基準に基づいて、継続的に（1日24時間、毎日）実行する必要があります。」

ベイズネットワークで再分析：敗血症性ショック 末梢還流ターゲティング治療

 末梢還流ターゲティング真っ向否定の論文となってたが

Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock
The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial
Glenn Hernández, et al. ; for the ANDROMEDA-SHOCK Investigators and the Latin America Intensive Care Network (LIVEN)
JAMA February 17, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2724361


メインモデルは生存率回帰モデルでこれを Bayesian Reanalysisしなおした報告

P値に左右されて誤った結論をもたらしたのではないか？


同様の検討が種々様々な臨床トライアルでも行われるべき

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peripheral  perfusion-guided  resuscitation  strategy

Capillary refill time (CRT) は簡便な心肺蘇生予後指標として末梢の還流障害の重要性が元々知られていた。

CRT正常化戦略 vs 乳酸ターゲティング戦略比較



帰無仮説適応却下の時臨床トライアルの解釈が必ずしもストレートなものとはならない。多くの最小effect size検出するような一定確率("power")でデザインする一方、第1種過誤の固定上限適応、即ち伝統的かつ任意の5％(α)に固定される事が多い。ｐ値はこの固定α閾値に基づき評価されることが多く、治療群間差の無いトライアルで提供された入手データの互換性測定値を示す。故にｐ値の解釈は信頼性知見の信頼性直接評価ではなく、帰無仮説の比較を示すに過ぎない。多くの状況で厳格なｐ値カットオフが、任意のカットオフに近い場合特にその結果は解釈がデータから分離している状況は驚くに値しない。


ベイジアン統計による解釈はfrequentist analysisの代替手段の一つ

ベイズモデルの結果臨床医は事前データを利用してeffect size(事後)の確率分布を簡便に知ることができる。

CRTをベイジアンアプローチで使用してANDROMEDA-SHOCK  28日死亡率解釈に適応できるか、そして　90日死亡率やSOFAスコアのへの影響についても検討

ANDROMEDA-SHOCK登録全例。 post hoc Bayesian analysis と mixed logistic regression analysis を施行
 Bayesian analysisは死亡率において4つのpriors(楽観的、 中立的、null、悲観的)とした

72時間後SOFA最小4分位確率をBayesian networksを用いた評価


 ANDROMEDA-SHOCK Trial」感染＋乳酸血症(2.0 mmol/L以上)を定義とした敗血症性ショック＋60分間20mL/kg点滴後昇圧剤（ 平均動脈圧 65 mmHg以上維持)

末梢還流群：CRT正常化
乳酸群： 各2時間毎20%の乳酸値低下

SOFA72時間後最小4分位確率をBayesian netwroksを用い評価

Bayesian analysisで、末梢還流ターゲティング群が乳酸ターゲット蘇生群より28日目に優れているとする事後確率は全てのpriorsにおいて90%を上回る
90日目のベネフィット確率は楽観的priorを除き全てで90％を上回る

楽観的priorを用いた事後中央値オッズ比は28日、90日死亡率において  0.61 (95%信頼区間, 0.41–0.90) と0.68 (95%信頼区間,, 0.47–1.01)

比較frequentistオッズ比は　0.61 (95%95%信頼区間, 0.38–0.92と 0.70 (95% CI, 0.45–1.08)

末梢還流ターゲティング蘇生群では72時間後SOFA最小4分位となるオッズ比は 1.55 (95% CI, 1.02–2.37)


Effects of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status versus Serum Lactate Levels among Patients with Septic Shock. A Bayesian Reanalysis of the ANDROMEDA-SHOCK Trial
Fernando G. Zampieri  et al. ; for the ANDROMEDA-SHOCK Investigators and the Latin America Intensive Care Network (LIVEN)
AJRCCM  Vol. 201, No. 4 | Feb 15, 2020
https://doi.org/10.1164/rccm.201905-0968OC       PubMed: 31574228
Received: May 10, 2019 Accepted: November 15, 2019

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この辺を参考にいろいろ試す予定


http://kamonohashiperry.com/archives/1031

https://qiita.com/Masutani/items/cc825d8b93b77d5b1927


https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/
https://sites.google.com/site/techdmba/datamining

file:///C:/Users/sekim/AppData/Local/Packages/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d8bbwe/TempState/Downloads/weka%20(1).pdf

umbrella reviewによるコーヒー摂取量とがんリスクの関連性 癌の種類によるリスク増加・低下

umbrella review
日本語解説：https://everyday-evident.net/umbrella-review/


おそらくこれが大元

Ten simple rules for conducting umbrella review
https://ebmh.bmj.com/content/21/3/95 

他、参照

Summarizing systematic reviews: methodological development, conduct and reporting of an umbrella review approach
International Journal of Evidence-Based Healthcare. 13(3):132–140, SEPTEMBER 2015
https://insights.ovid.com/article/01787381-201509000-00004

分類は厳格なクライテリアに基づき、以下の如く行う

• convincing (class I) when number of cases>1000, p<10 2="" 95="" and="" bias="" effects="" excess="" excluding="" i="" interval="" li="" no="" null="" prediction="" significance="" small-study="" the="">
• highly suggestive (class II) when number of cases>1000, p<10 a="" and="" class="" criteria="" effect="" i="" largest="" li="" met="" not="" significant="" statistically="" study="" with="">
• suggestive (class III) when number of cases>1000, p<10 and="" class="" criteria="" i="" li="" met="" not="">
• weak (class IV) when p<0 .05="" and="" class="" criteria="" i="" li="" met="" not="">
• non-significant when p>0.05.

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以上の手法で、コーヒー摂取量とがんリスクの関連性を検討

白血病やら肺癌やら　あやしい

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コーヒー摂取量とがんリスクの相関関係に関する疫学研究結果は一貫性がない。このことから観察研究のメタ分析からの観察研究のメタ解析から既存の知見を umbrella review実施
PubMed、Embase、Web of Science、Cochraneデータベースを検索　包括的レビューのために26の癌部位の36の要約関連を含む28の個々のメタ分析を検討

用量反応分析では、5つのがんに有意な関連性が認められた。

コーヒー摂取と肝臓がんおよび子宮内膜がんのリスクとの逆相関が観察され、これは用量反応関係によって特徴付けられました。



Coffee drinking and cancer risk: an umbrella review of meta-analyses of observational studies
Long-Gang Zhao,  et al.
BMC Cancer volume 20, Article number: 101 (2020)
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-6561-9

この包括的レビューのために、26のがん部位の36の要約関連性を含む28の個々のメタ分析が取得された。
 random-effects modelでは、P≤0.05で合計17のメタ分析が有意
最高のカテゴリと最低のカテゴリでは、26の関連付けのうち4つがより厳密なP値を持った（P≤10− 6）
5つのがんの関連性は、用量反応分析で有意
ほとんどの研究（69％）は低い不均一性を示した（I2I≤50％）。

3つの関連性と6つの関連性には、それぞれ、過度の有意差バイアスと出版バイアスの証拠があった。
コーヒーの摂取量は、肝臓がんと子宮内膜がんのリスクに反比例し、用量反応関係によって特徴付けられた。
分析をコホート研究メタ分析限定した場合、実質的変化はなかった。

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random-effects modelとして
正の相関：白血病、急性リンパ球性白血病、膀胱癌、肺癌
負の相関：肝癌、口腔癌、子宮体部癌、メラノーマ、食道癌、非メラノーマ皮膚癌、直腸結腸癌

降圧剤やコレステロール薬剤開始で、BMI悪化、身体活動低下などライフスタイル悪化する現象確認

血圧が高い、コレステロール値が高い→「お薬出しときますねぇ」だと、ライフスタイルへの影響無いだけでなくほっとけば悪化の可能性もありそうだ

序文から

一次予防薬開始がライフスタイルに影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかは不明のまま。ライフスタイルのカウンセリングは予防薬の処方に先行する必要があるため、本来、薬剤使用者は非使用者と比較して、CVDリスクと健康的なライフスタイルをよりよく認識できるはず。薬物療法の認知された有効性は、他の病気も防ぐライフスタイルを順守するインセンティブを提供することがあるはず。しかし、個人が健康的なライフスタイルの代わりに薬物を使用し、不健康なライフスタイルを継続しすることもあり、薬物療法の有効性を低下させる可能性がある。 

一方、心血管疾患や糖尿病の診断は、体重減少、身体活動の増加、アルコール消費の減少、および禁煙を含むライフスタイルの変化を引き起こすことがわかっている

高血圧症や脂質異常では一般にライフスタイル介入がないがしろにされ、一次予防薬服用でライフスタイル軽視されがちなのでは？

現象として、降圧剤やコレステロール薬剤開始が却って肥満増加や運動不足を引き起こすもとになるのかも？


Lifestyle Changes in Relation to Initiation of Antihypertensive and Lipid‐Lowering Medication: A Cohort Study
Maarit J. Korhonen , et al.
Journal of the American Heart Association. 2020;9:e014168 , Vol 9, Issue 4 February 18, 2020
Originally published5 Feb 2020https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014168
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.014168

背景
ライフスタイル修正は心血管疾患予防に関し、薬物介入の前あるいは同時進行性鍵要素である。降圧剤・脂質低下薬剤（スタチン）開始に関連したライフスタイル要素の変化を評価

研究手法と結果
この研究対象は FPS (Finnish Public Sector) studyで、ベースラインで40歳以上、心血管疾患無し、2000年から2013年に4年間隔で2回以上の連続した調査に回答したもの
薬剤使用は薬局請求データから確認
前後シリーズデータセットを使用し、BMI、身体活動、アルコール摂取、喫煙の変化を降圧剤やスタチンの薬剤開始者 8837名と非開始者 46,021名と比較

薬剤開始者は非開始者に比べ、BMIはより増加 (変化差 0.19; 95% CI, 0.16–0.22) し、身体活動は低下 (−0.09 metabolic equivalent of task hour/day; 95% CI, −0.16 to −0.02)した
肥満となる尤度、身体不活発となる尤度は、何れも治療開始群の方が高値 (odds ratio: 1.82; 95% CI, 1.63–2.03、1.08; 95% CI, 1.01–1.17)

しかし、薬剤開始者では、平均アルコール摂取量大幅低下 (−1.85 g/週; 95% CI, −3.67 to −0.14、禁煙オッズ比減少 (2回目の調査での現行喫煙オッズ比低下（ 0.74; 95% CI, 0.64–0.85)

診断と管理：原発性副甲状腺機能亢進症

序文

原発性副甲状腺機能亢進症（PHPT）は、調節不全のカルシウム恒常性の一般的な障害です。 2013年の米国での発生率は、女性では100万人年あたり66人、男性では100万人あたり25人と推定されています。
1970年代にルーチンの化学パネルテストが採用されたことにより、PHPTの発見が増え、先進国での臨床症状がまれで高度に症候性の疾患から軽度で微妙な状態に変わりました。
PHPTは症候性または無症候性疾患として現れることがあります。症候性の患者は、腎臓結石および骨粗鬆症性骨折を経験します。先進国では、PHPT患者の約15％が明白な症状を呈しますが、この数字は、定期的な検査スクリーニングがあまり一般的ではない国でより高い可能性があります。
病気が偶然発見された無症候性の患者は、皮質骨ミネラル密度の低下、高カルシウム尿症、腎石灰沈着症、クレアチニンクリアランスの低下など、測定可能な終末の症状を示す場合があります。 PHPTはしばしば進行性疾患です。疾患の初期証拠のない患者の約4分の1は、診断から5年以内に終末臓器の症状を発現します。
疾患の進行の確率は、高カルシウム血症の重症度とは無関係であると思われます。
無症候性のPHPT患者は、疲労、不安、抑うつ、認知機能障害などの非特異的な症状をしばしば報告します。これらの精神神経症状は、一般集団よりもPHPT患者の方が一般的であるように見えますが、因果関係は十分に確立されていません。非常に軽度のPHPTの患者は、病気の客観的または主観的な症状を呈していない可能性があります。

早期発見の重要性が書かれている

さらに内容は・・・


JAMA Insights Clinical Update
Diagnosis and Management of Primary Hyperparathyroidism
Catherine Y. Zhu, et al.
JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.0538
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761042