小児感染の少なさの理由？：若年ほど鼻のACE2遺伝子発現少ない

小児コロナ感染罹患しにくさの理由づけのひとつとなるか？



Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults
Supinda Bunyavanich, et al.
JAMA. Published online May 20, 2020. 
doi:10.1001/jama.2020.8707





データは、低年齢児（10歳未満）、高年齢児（10-17歳）、若年成人（18-24歳）、および成人（25歳以上）におけるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）遺伝子発現の平均値（データポイント）および95％信頼区間（エラーバー）。遺伝子数は、100万人当たりの対数（log2）として示されている。P値は、100万あたりの対数2カウントにおけるACE2遺伝子発現を従属変数、年齢群を独立変数とした線形回帰モデルによるものである。


4歳から60歳までの305人のコホートは、性別のバランスがとれていた（男性48.9％）。このコホートは喘息のバイオマーカーを研究するために募集されたため、49.8％が喘息を有していた。

鼻上皮におけるACE2遺伝子発現には年齢依存性が認められた。ACE2遺伝子発現は、若年児（n = 45）で最も低く（百万あたりの平均log2カウント2.40；95％CI、2.07-2.72）、年齢とともに増加し、年長児（n = 185）では2.77（95％CI、2.64-2.90）、若年成人（n = 46）では3.02（95％CI、2.78-3.26）、成人（n = 29）では3.09（95％CI、2.83-3.35）であった。

ACE2遺伝子発現を従属変数とし、年齢群を独立変数とした線形回帰を行ったところ、低年齢児に比べて、高齢児（P = 0.01）、若年成人（P < 0.001）、成人（P = 0.001）では、ACE2遺伝子発現が有意に高いことが示された。

性別と喘息の分布が年齢群間で異なっていたため、性別と喘息を調整した線形回帰モデルを構築したところ、ACE2発現と年齢群との間にも有意な調整関連（P≦0.05）が示された。無調整モデルと調整モデルから得られた年齢群の回帰係数（β）を表に示す。これらの回帰係数は、与えられた年齢群と10歳未満の小児群との間のACE2発現の差（百万あたりの対数2カウント）を示す。多項式直交コントラストを用いた傾向の検定では、年齢が上がるにつれてACE2発現量の変化に有意な線形傾向が示された（P ≤ 0.05）。

考察
本研究の結果、SARS-CoV-2 と人体の最初の接触点である鼻上皮における ACE2 の年齢依存性の発現が示された。共変量調整モデルにより、ACE2 遺伝子発現と年齢との間の正の関連は、性および喘息とは無関係であることが示された。小児では成人に比べてACE2発現が低いことから、COVID-19が小児では少ない理由を説明するのに役立つかもしれない。

気道内のACE2と年齢との関係を調べた研究はほとんどない。急性呼吸窮迫症候群患者92人の気管支肺胞洗浄液を対象とした研究では、ACE2タンパク質活性と年齢との関連は報告されていないが、上皮遺伝子の発現は調べられておらず、ACE2タンパク質は気管支肺胞洗浄液中にばらつきを持って排出されている可能性がある。
さらに、肺と鼻は環境が異なり、遺伝子発現の違いが知られている 。本研究は、鼻上皮における ACE2 遺伝子発現と加齢との関係について、新しい結果を提供するものである。

インスリン動力学 ： 肥満・インスリン抵抗性・肝内トリグリセライド

肥満だが正常の肝内トリグリセライド含量で耐糖能正常である場合(肥満NL)と肥満でかつ非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）でのブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝・肝外インスリン抽出量の減少を伴わず、インスリン分泌量の増加による。にもかかわらず、インスリンの抽出過程が飽和可能なため、インスリンを除去する肝臓の最大能力は原価を迎える。肥満NAFLDでは、肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。


肥満において肝内インスリン・クリアランスの限界を超え、NAFLDとなる・・・という話か？

Influence of adiposity, insulin resistance, and intrahepatic triglyceride content on insulin kinetics
Gordon I. Smith, et al.
JCI
https://www.jci.org/articles/view/136756

序文

肥満は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、多臓器インスリン抵抗性、および高インスリン血症と関連しており、これらは2型糖尿病および冠動脈性心疾患の主要な危険因子である（1-4）。高インスリン血症とインスリン抵抗性はNAFLDの病態に関与している可能性が高いが（5）、過剰な肝内トリグリセリド（IHTG）含量も高インスリン血症とインスリン抵抗性に寄与している可能性がある。肝臓は、インスリンクリアランスの主要部位であるため、全身の血漿インスリン濃度を調節する上で重要である；やせ体重で健康な人では、肝臓に送達されたインスリンの大部分（～50％）が最初の通過時にクリアされ、さらに20％がその後の通過時にクリアされる（6, 7）。膵臓から分泌された残りの30％のインスリンは、主に腎臓と骨格筋などの肝外臓器によって除去される(6, 8)。NAFLD患者におけるインスリン分泌の増加および肝インスリンクリアランスの障害は、インスリン感受性組織を大量のインスリンに慢性的に曝露することによってインスリン抵抗性に寄与する可能性があり、それによってインスリン受容体結合親和性およびインスリン受容体数がダウンレギュレートされる可能性がある(9-12)。実験的に血漿中インスリン濃度が24時間上昇しただけでも、肝・骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こし(13)、インスリン分泌を低下させる薬理学的薬剤を単回投与すると、健康でやせの体重の成人では24時間血漿中グルコースおよびインスリン濃度が低下し、経口耐糖能が改善される(14)。しかし、NAFLD患者では、正常なIHTG含有量の患者と比較して、インスリン分泌が増加しているか、または同じであり、インスリンクリアランスが減少しているか、または同じであることを示した異なる研究からの相反するデータがあるため、IHTG含有量とインスリン動態との関係は明らかではありません（15-18）。研究間の違いの理由としては、被験者の特徴の違いや、IHTG 含量やインスリン代謝の評価方法の違いが関係していると考えられる。

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excess adiposity、インスリン抵抗性、およびhepatic steatosis：肝性ステアトーシスが、インスリン分泌と肝および肝外組織抽出の複雑な統合に及ぼす影響を評価することを目的


研究者らは、高インスリン血症性高血糖クランプ：hyperinsulinemic-euglycemic clampと3時間経口グルコース耐性試験:3-hour oral glucose tolerance testを実施し、3つのグループでグルコース摂取後のインスリン感受性とインスリン動態を解析

• 痩せたグループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常(lやせ-NL; n = 14)
• 肥満グループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常 (肥満-NL; n = 24)
• 肥満グループ：非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) 及び prediabetes (obese-NAFLD; n = 22)

インスリン感受性は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少

インスリン分泌量は、やせ-NL群から肥満-NAFLD群の順で増加

fractional hepatic insulin extractionは、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少していくが、
total hepatic insulin extraction (molar amount removed) は、やせ-NL群より、肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に寄り高い


体循環におけるインスリン出現量とextrahepatic insulin extractionはやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順で増加

体循環インスリン出現とtotal hepatic insulin extractionの関係は直線的であったのに対し、total hepatic insulin extractionはインスリンdeliveryのが高い場合に平準化した。

数値は、75gのブドウ糖飲料を摂取してから3時間後に評価した、全身循環におけるβ細胞インスリン分泌、組織インスリンextraction、およびインスリン蓄積の平均率（pmol/分）を示す。膵臓による門脈循環へのインスリン分泌は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群に向かって徐々に増加した。また、門脈循環に入ったインスリンの大部分は、肝臓や肝外組織で直ちに除去されることなく、門脈や肝動脈を経由して肝臓にリサイクルされたため、肝臓に送達されたインスリンの総量（新たに分泌されたインスリンとリサイクルされたインスリン）も、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から順に増加していった。送達されたインスリンの肝分画extraction率は漸減したが、全肝分画extraction率はやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から漸増した。しかし、肝臓へのインスリンの送達が多い場合には、肥満NL群と肥満NAFLD群のように、可飽和型の肝インスリン輸送系が存在するため、肝インスリンextraction率は平準化した。 

肝臓を通過して全身循環に入るインスリンのほとんどは肝臓にリサイクルされ、徐々に増加する量のインスリンは、やせ-NL、肥満-NL、および肥満-NAFLD群の被験者では、肝外組織（主に腎臓と骨格筋）によって除去された。全身循環に入ったインスリンのごく一部（肝外インスリン）は、ブドウ糖摂取後180分までに除去されず、180分時点での血漿インスリン濃度のベースライン以上の上昇に関与していた。

結論　肥満NLおよび肥満NAFLDにおけるブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝または肝外インスリン抽出量の減少を伴わないインスリン分泌の増加によるものである。しかし、肝臓でのインスリンの最大extraction能力は、extractionが飽和状態にあるために制限されている。肥満NAFLDにおける肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。

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SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody
Dora Pinto, et al.
Nature (2020)Cite this article
Published: 18 May 2020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y


SARS-CoV-2は、現在のCOVID-19パンデミックの原因となっている新たに出現したコロナウイルスであり、2020年5月6日現在、370万人以上の感染と260,000人の死亡をもたらした。
この人獣共通感染症ウイルスのパンデミック拡大を抑制するためには、ワクチンや治療法の開発が最も重要。
SARS-CoV-2スパイク（S）糖タンパク質は、宿主細胞への侵入を促進し、中和抗体の主な標的である。ここでは、2003年にSARS-CoVに感染した個人の記憶B細胞から同定されたSARS-CoV-2 Sを標的とする複数のモノクローナル抗体について記載。
S309と名付けられた1つの抗体は、S受容体結合ドメインに関与することにより、SARS-CoV-2およびSARS-CoV偽ウイルス、ならびに本物のSARS-CoV-2を強力に中和する。

低温電子顕微鏡および結合アッセイを用いて、S309 がサルベコウイルス亜属に保存されている糖鎖含有エピトープを、受容体結合と競合することなく認識することを示した。
ここで同定された他の抗体とともにS309を含む抗体カクテルは、SARS-CoV-2の中和をさらに増強し、中和エスケープ変異体の出現を制限する可能性がある。これらの結果は、S309およびS309を含む抗体カクテルをSARS-CoV-2への曝露リスクが高い患者の予防に使用するための道を開くものである。

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宿主細胞へのコロナウイルスの侵入は、ウイルス表面から突出したホモトリマーを形成する膜貫通スパイク（S）糖タンパク質によって媒介される3 。
S糖タンパク質は、2つの機能的なサブユニットで構成されています。S1（A,B,C,D ドメインに分割）は、宿主細胞受容体への結合を担当し、S2 はウイルス膜と細胞膜の融合を促進する4,5 。
SARS-CoV-2とSARS-CoVの両方がサルベコウイルス亜属に属し、それらのS糖タンパク質は80％のアミノ酸配列の同一性を共有しています6 。
SARS-CoV-2 の S は、コウモリの SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）RaTG13 と密接に関連しており、97.2%のアミノ酸配列同一性を共有している1 。
我々は最近、ヒト-アンジオテンシン変換酵素2（hACE2）がSARS-CoV1,6-8と同様にSARS-CoV-2の機能的受容体であることを実証した。
S ドメイン B (SB ) は受容体結合ドメイン (RBD) であり、hACE2 に高親和性で結合することから、SARS-CoV10 で以前に提案されていたように、現在のヒトにおける SARS-CoV-2 の急速な感染に寄与している可能性がある6,9 。
コロナウイルス S 糖タンパク質は宿主細胞への侵入を媒介するため、中和抗体の主な標的であり、治療やワクチン設計の努力の焦点となっている3 。
Sの三量体は、広範にタンパク質フォールディング11のために重要であり、宿主プロテアーゼと中和抗体12-17へのアクセス性を調節するN-リンクされた糖鎖で飾られています。
2つの異なる機能状態でSARS-CoV-2 Sの低温電子顕微鏡（cryoEM）構造6,9とhACE218-20と複合体のSARS-CoV-2 SBのcryoEMと結晶構造と一緒に、SBドメインの動的な状態を明らかにし、ワクチンやウイルスの侵入の阻害剤の設計のための青写真を提供しています。
モノクローナル抗体（mAbs）の受動的投与は、予防ワクチンの開発を補完する即時防御を提供することで、SARS-CoV-2パンデミックの制御に大きな影響を与える可能性がある。
パンデミックの設定でmAbsの加速開発は、10-12ヶ月21の従来のタイムラインに比べて5-6ヶ月に削減することができます。
ansuvimab（mAb114）が症候性エボラウイルス感染症に対して安全で効果的な治療法であるという最近の発見は、感染症発生時にmAb療法を成功させた顕著な例である22,23。
我々は以前、SARS-CoV24またはMERS-CoV25に感染した個体のメモリB細胞から強力に中和するヒトmAbを分離しました。
これらの mAbs のパッシブ転送は、様々 な SARS-CoV 単離株と SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）24,26,27 と同様に MERS-CoV25 で挑戦した動物を保護しました。
SARS-CoV SおよびMERS-CoV Sとの複合体におけるこれら2つのmAbsの構造解析は、ウイルス中和のメカニズムに関する分子レベルの情報を提供した14。
特に、両 mAb が宿主受容体への SB の付着を阻害する一方で、SARS-CoV 中和性 S230 mAb は、受容体付着を模倣し、S 菌原性コンフォメーション再配列を促進することで機能的に作用した14。
SARS-CoV中和の別のメカニズムは最近、S三量体の3つのSBドメインのうち少なくとも2つがオープンコンフォメーションにあった場合にのみアクセス可能な暗号的エピトープを結合したmAb CR3022について記述された28,29。
しかしながら、これらのmAbはいずれもSARS-CoV-2を中和しない。
SARS-CoVおよびSARS-CoV-2を中和する47D11と呼ばれるmAbもまた、最近ヒトIgトランスジェニックマウスから単離され30、いくつかのMAbがSARS-CoV-2感染者から単離された31。

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COVID-19は【仰臥位】覚醒をもたらす

コロナウイルス疾患2019（COVID-19）のパンデミックにより、呼吸器サポートを必要とする患者が多数発生し、集中治療室（ICU）の過負荷が懸念されている。
一般病棟での非侵襲的換気（NIV）の使用は、一部の患者にとっては代替手段となる可能性があるが、めったに記載されておらず、世界的にも使用されていない
 ある研究では、仰臥位でのNIVの実現可能性が記載されている
仰臥位は肺背側領域を回復させ、気道分泌物を排出することができ、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）でのガス交換と生存率を改善することができる

COVID-19患者の症例シリーズでこの介入を使用した後の呼吸パラメータを報告

Respiratory Parameters in Patients With COVID-19 After Using Noninvasive Ventilation in the Prone Position Outside the Intensive Care Unit
Chiara Sartini, et al.
JAMA. Published online May 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.7861
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766291

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Prone Position in Non-Invasive Ventilation and High-Flow Oxygen Therapy (ProPNIVFlow)
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306107

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だが、そもそも、ARDSとは異なる特性報告もある

However, the patients with COVID-19 pneumonia, despite meeting the Berlin definition of ARDS, present an atypical form of the syndrome. Indeed, the primary characteristic we are observing (and has been confirmed by colleagues in other hospitals) is a dissociation between their relatively well-preserved lung mechanics and the severity of hypoxemia. 

COVID-19 Does Not Lead to a “Typical” Acute Respiratory Distress Syndrome

Luciano Gattinoni ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE       PubMed: 32228035

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 10

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0817LE?af=R

血中好酸球の正常値は考え直した方が良い

Wikipediaでは好酸球増加は500/μLとなってる

Eosinophilia is a condition in which the eosinophil count in the peripheral blood exceeds 0.5×10 /l (500/μL). 

https://en.wikipedia.org/wiki/Eosinophilia

好酸球の増加する疾患は、感染症、アレルギー、悪性腫瘍、原因不明のものなど多岐にわたり、好酸球数500～1500/μlを軽度増加、1500～5000/μlを中等度増加、5000/μl以上を高度増加とする。

http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/disease/d-immu07-2.html

など・・・500/μLが多いのかな？

年寄り医師になりかけてる私らは7％だった記憶がある・・・


最近の呼吸器医師にとって、好酸球は150/μLやら300/μLなどの指標が関心の的となっている



Blood eosinophil count in the general population: typical values and potential confounders
Sylvia Hartl, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 1901874; 
DOI: 10.1183/13993003.01874-2019

喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの慢性呼吸器疾患の管理における血中好酸球数への関心が高まっている。にもかかわらず、一般集団における典型的な血中好酸球レベル、およびこれらのレベルに対する潜在的な交絡因子の影響は明確に定義されていない。
オーストリアの一般集団から募集した 11 042 名の被験者の無作為サンプルで血液中の好酸球数を測定した。次に、以下を行った。1）高血中好酸球数（パーセンタイル75％以上）に関連する因子を同定し、2）これらの因子を有する被験者を除外して、「健康な」部分集団（n=3641）における血中好酸球数の中央値を推定した。
その結果、以下のことが明らかになった。 

1) コホート全体では、年齢18歳以下（OR 2.41）、喘息（OR 2.05）、現在の喫煙（OR 1.72）、皮膚プリックテスト陽性（OR 1.64）、COPD（OR 1.56）、メタボリックシンドローム（OR 1.41）、男性性（OR 1.36）および肥満（OR 1.16）が血中好酸球数高値と有意に関連し（バイナリ多変量ロジスティクス回帰分析）（p＜0.05）、additiveな影響であった。

2）これらの因子を除外した後、18歳以上では、血中好酸球数は女性よりも男性の方が高く（中央値120（5％-95％CI：30-330）対100（30-310）cells-µL-1、それぞれ）、年齢とともに変化しなかった。 

成人の血中好酸球数の中央値は、現在正常と考えられている値よりもかなり低く、思春期を超えても年齢とともに変化しないが、相加的な効果を持つ様々な因子によって有意に影響を受けている。これらの観察結果は、臨床における血中好酸球数の解釈に貢献するものと思われます。

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エディトリアルの一部

The search for the “healthy” blood eosinophil count
Signe Vedel-Krogh
European Respiratory Journal 2020 55: 2000473; 
DOI: 10.1183/13993003.00473-2020

アトピー患者では好酸球数が高い [9, 15] が、血中好酸球数の増加は密接に関連しているわけでも、アトピー患者のみに見られるわけでもない。外来では軽度の血中好酸球数の3分の1以上の人に直接の原因が検出されておらず[9]、一般集団ではアレルギー以外の好酸球数の増加と相関する特徴に関するデータは限られている。そのため、今号のEuropean Respiratory Journalに掲載されたHartlらの論文は非常に興味深いものである。これは一般集団の大規模な研究で、著者らは、高血中好酸球数に関連する因子を特定し、オーストリアのLEADコホートを使用して健康な亜集団の正常値を推定することを目的としています。Hartlら[16]は、これまでの所見と一致して、平均0.128×10⁹ cells-L^-1の血中好酸球数の右傾化した分布を発見した；これもまた、現在正常値として認識されている値の下限である。調査対象者の75％が好酸球数が0.210×10⁹個-L^-1以下であった。0.210×10⁹ cells-L^-1よりも高い血球数に関連する因子は、男性の性別、若い年齢、皮膚穿刺検査陽性、現在の喫煙、肥満、メタボリックシンドローム、喘息またはCOPDのいずれかの診断であった。さらに、血中好酸球数が最も高かったのは、メタボリックシンドロームと現在の喫煙を組み合わせた皮膚プリックテスト陽性者であった。好酸球数が高いことに関連する変数を持つ個人を除外した後、本研究では、好酸球数の中央値は男性で0.120×10⁹、女性で0.100×10⁹であり、95パーセンタイルはクリニックで使用されている正常範囲の上限値よりも一貫して低いことが明らかになった。興味深いことに、成人の健康な集団では、95パーセンタイルの値は約0.300×10⁹であり、これはCOPD患者を対象とした研究において、増悪のリスクが高いとされるカットオフ値に近い値である。0.300×10⁹のカットオフ値は、吸入コルチコステロイドによる治療が最も有益である可能性が高いCOPD患者を特定し、標的生物学的治療の対象となる重度の喘息患者を特定するためにも使用されている。これらのしきい値の中には、現在臨床で使用されている0.5×10⁹細胞-L^-1の上限値を大きく下回るものもあり、疑問視されているものもある。Hartlら[16]による研究の結果は、喘息およびCOPDにおける治療を導くための正しいカットオフ値、または慢性気道疾患における好酸球性炎症を定義するために使用される適切な閾値についての証拠を提供していないが、この研究では、0.300×10⁹細胞-L^-1以上のカウントは健康な成人ではあまり見られず、したがって慢性気道疾患で使用されるカットオフ値を間接的に支持していることが分かっている。

Covid-19肺炎CT所見：インフルエンザ肺炎との鑑別点

COVID-19と季節性インフルエンザの比較は　apples-to-apples比較で、 apples-to-oragnes比較では無いそうだ。"Although officials may say that SARS-CoV-2 is “just another flu,” this is not true."という論評
JAMA Intern Med. Published online May 14, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.2306

それでも臨床上の違いはある。血管内皮や凝固系への影響などとともにCT所見も・・・

Covid-19肺炎

• COVID-19群の最も一般的な画像所見は、pure GGO、コンソリデーション所見を含むGGO、円形陰影(rounded opacity)、気管支壁の肥厚、および葉間中隔の肥厚であり、これは先行研究と一致
• pureなコンソリデーションは症例は少ない
• 疾患進行につれコンソリデーション病変が多くなり、特に若年より高齢では比率が多いというのも画像診断上念頭に置く必要がある。

他疾患では・・・

• 小葉間胸膜肥厚はパラインフルエンザ、HantavirusやSARSでみられ、間質液、細胞性浸潤、線維化を示唆
• インフルエンザやパラインフルエンザ、アデノウィルス汗腺では浮腫や平滑筋過形成により細気管支壁肥厚所見が観られる
• 結節性陰影はサイズにより鑑別され、直径10ｍm未満がウィルス汗腺で多く観られ、インフルエンザでは71％で結節性陰影観察。

COVID-19 pneumonia: CT findings of 122 patients and differentiation from influenza pneumonia
Mengqi Liu,  et al.
European Radiology (2020)
Published: 12 May 2020
https://link.springer.com/article/10.1007/s00330-020-06928-0

目的
COVID-19肺炎の臨床および胸部CTの特徴を調査し、COVID-19肺炎とインフルエンザとの放射線学的な違いを探る。

材料と方法
COVID-19が確認された患者（男性61名、女性61名、48±15年）とインフルエンザが確認された患者（男性23名、女性25名、47±19年）の合計122名が登録された。薄切開CTを実施した。臨床データと胸部CT所見を記録した。

結果
COVID-19の症状で最も多かったのは発熱（74％）と咳（63％）で、102人（83％）に武漢接触があった。
COVID-19患者50人（45％）の肺炎は肺の末梢部に分布していたが、インフルエンザ患者26人（74％）では混合分布を示した（p＝0.022）。

COVID-19群で最も多かったCT所見は、

• pure ground-glass opacities (GGO, 36%)
• GGO with consolidation (51%)
• rounded opacities (35%)
• linear opacities (64%)
• bronchiolar wall thickening (49%) 
• interlobular septal thickening (66%)

インフルエンザ群と比較して、COVID-19群で
多い所見

• rounded opacities (35% vs. 17%, p = 0.048) 
• interlobular septal thickening (66% vs. 43%, p = 0.014)

少ない所見

• nodules (28% vs. 71%, p < 0.001)
• tree-in-bud sign (9% vs. 40%, p < 0.001)
• pleural effusion (6% vs. 31%, p < 0.001)

結論
COVID-19患者とインフルエンザ患者のCT所見には有意な差がある。
COVID-19では、rounded opacities 、interlobular septal thickeningが正の所見、逆に noduleやtree-in-bud signがないこと、典型的な末梢分布が特徴で、COVID-19とインフルエンザの鑑別に役立つと考えられる。

CT features of COVID-19-related pneumonia. a Ground-glass opacities with a peripheral distribution. b Ground-glass opacities with consolidation. c Rounded GGO. d Interlobular septal thickening. e Bronchiolar wall thickening (arrow). f Nodule (arrow). g Crazy paving pattern. h Halo sign (arrow)



vs インフルエンザ肺炎

Most common CT features of influenza pneumonia. a Ground-glass opacities with consolidation with a peripheral distribution. b Consolidation without ground-glass opacities. c Multiple nodules and tree-in-bud sign (arrow)

COPDにおける吸気時声帯閉塞

喘息診断時に除外診断の一つとして必ず上げられるVCDだが、COPDとの関連性はあきらかではなかった。


ダイナミックCTを用い、COPDで検討、検討症例において
吸気性声帯閉塞：安定COPDで 21/76 27.6% vs COPD急性増悪症例にて 19/61 31.1%
呼気性声帯閉塞：安定COPDで 22/76 28.9% vs COPD急性増悪症例にて 17/61 27.9%


吸気時・呼気時声帯閉塞は3割程度に観られた
特に、呼気時声帯閉塞は結果としてPEEP効果があり代償的な側面も考えられるが、吸気時声帯閉塞は不利な面しか思いつかない。この病的意義は今後の課題だろう。


Inspiratory vocal cord closure in COPD
Paul Leong, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 1901466;
DOI: 10.1183/13993003.01466-2019
https://erj.ersjournals.com/content/55/5/1901466?rss=1



正常な吸気時には、軽度の外転（拡がり）がみられるが声帯の動きは限定的。一方、吸気時閉鎖は声帯機能障害（VCD）の特徴であり難治性の息切れを引き起こす可能性がある。
しかし、他の閉塞性肺疾患では、吸気性声帯活動の異常や吸気性声帯機能障害の原因となるVCDでは明らかにされていない。慢性閉塞性肺疾患(COPD)で吸気閉鎖が起こるかどうかを明らかにすることが重要であると考え、COPDの急性増悪時(AECOPD)だけでなく、COPDでも吸気閉鎖が頻繁に起こるのではないかという仮説を立て、喉頭のダイナミックコンピュータ断層撮影(CT)を用いて3つのグループを評価した。

健常者とexcessive  dynamic  airway  collapse  (EDAC)を検討する研究に参加したCOPD患者を評価。対照群は呼吸器症状のない健康な高齢者ボランティア（n=40）
安定型COPD群は、当初のコホートの患者に加えて、労作時に息切れを起こした外来患者（n=76）を加えたものである。
過去3ヵ月間にCOPD（AECOPD）の急性増悪があった患者はいなかった。
第3のグループは、AECOPD入院患者(n=61)で構成され、AECOPDからの回復後に肺機能検査が行われた。

COPDは専門の肺専門医によって診断され、Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease気流制限分類の上で、スピロメトリー確認。研究はモナシュ医療センター（メルボルン、オーストラリア）で行われ、すべての研究はモナシュ健康人間研究倫理委員会によって承認された。患者はインフォームドコンセントを得ている。
吸気閉塞の診断上のgold standardは経鼻喉頭鏡だが使用に限界があり、代替的アプローチを開発した方法は喉頭のダイナミックCTである。
慢性喘息での吸気時閉塞と推定VCD診断上使用可能で、急性喘息での研究報告を筆者等は行ったばかりである。
簡単に言えば、声帯径の測定を0.35秒間隔で行い、気管測定値正規化し、診断アルゴリズムに統合。呼吸サイクルをカバーする患者毎曲線生成し、標準曲線と比較され、患者曲線が吸気中（または吸気と呼気の両方の間ではあるが、呼気のみではない）に正常曲線の下限値以下であれば、吸気閉鎖を検出することができる。この方法は特異性が高く、安定した疾患では喉頭鏡検査と同等であることが示されている。
今回の研究では、Fisher's exact test（カテゴリカルデータ）と適切なノンパラメトリック検定（連続データ）を用いて、吸気閉塞のない患者と吸気閉塞のある患者を比較。

安定型COPD群では，人口統計学的変数（年齢，性別，肥満度，気管支拡張剤反応，拡散能を含むスピロメトリー）は，鼓膜閉鎖が検出された患者と検出されなかった患者の間に差はなかった．

年齢、性別、喫煙歴、体格指数、FEV1、気管支拡張剤反応および拡散能は、BAP65クラスおよび入院期間を含む増悪特性と同様に、類似していた。今回の研究では、健常者では鼓膜閉鎖は検出されなかったが、COPD患者の約4分の1では異常が認められた。
AECOPDの別のグループでも有病率は同様であった。

これらの予備的な知見は、VCDの真髄である吸気異常はCOPDでは一般的であり、VCDは「目の前で」起こっている可能性があることを示している。 真の "VCD "を有するかどうかは、臨床的な状況に応じて、それに見合った症状を伴う吸気性声帯運動の異常が必要であることを考慮して、さらに研究を進める必要がある。

この知見は、少なくとも一部のCOPD患者ではVCDが症状を複合化させる可能性があることを示唆しており、この点についても今後の研究が必要である。

喘息を対象とした筆者等の先行研究では、気道閉塞とそれに伴う呼吸機能障害が多くの患者で喉頭活性化を引き起こし、VCDを引き起こす可能性が示唆されている。この病態生理学は、COPDにおける呼吸機能障害の有病率が高いことを考えると、COPDにも当てはまるかもしれない。 また、 他の説明も可能である。例えば、COPDでは機能的な呼気喉頭変化が報告されているが、運動時に呼気喉頭閉鎖を伴うものであり、これは正の呼気終末圧を発生させるもっともらしい生理的メカニズムであるかもしれない。一般的に鼓膜閉鎖は異常であると考えられているが、声帯の閉鎖はCOPDにおける代償的な戦略の一部である可能性があるがまだ解明されてない。

なぜCOPDでは声帯の鼓膜閉鎖とVCDが疑われてこなかったのか？いくつかの可能性が考えられるが、COPD患者は（診断の一部として）呼吸機能が低下しており、そのために息切れの原因とされてきた。さらに、COPDの症状は治療不応のことが多く、対照的に喘息は、（ほとんどの場合）肺機能が正常であることが特徴であり、息切れが治療に反応しない場合には、早期にVCDを疑うことができた。

総括すれば、この知見は、長い間無視されてきた気道の重要な部分である「中気道」の重要性を浮かび上がらせたものである。

この予備データの解釈には、考慮すべき重要な側面がある。　
喘息患者を除外するように注意が払われたが、少数の患者が含まれている可能性がある。　 
 COPD患者の慎重な再審査では、喘息の証拠は見つからなかった。　
 すべての患者は喫煙者（両COPD群とも40パック年以上）であり、肺機能に障害があり、呼吸器専門医によるCOPDの診断と治療を受けていた。　
また、COPD群は健康な対照群よりも高齢であった。　年齢はVCDとは関係がないので、この要因が今回の所見を説明するとは考えにくいと思われる。
最後に、吸気閉鎖の検出に使用したアルゴリズムの初期バリデーションを喘息で行った。

まとめると、COPDと共存する鼓膜性声帯閉鎖症は息切れを増幅させ、薬理学的治療や他の治療を鈍らせる可能性があることが報告されている。