Contribution of the mitochondria to Locomotor Muscle Dysfunction in COPD patients
Tanja Taivassalo, et. al.
CHEST (2016), doi: 10.1016/j.chest.2015.11.021.
COPD locomotor muscleのmtROS遊離量実測報告は少ない
permeabilizeされた外側広筋のミトコンドリアあたりのH2O2遊離ネット量は、中等症COPD患者で対照者に比べ増加。これは、ベースラインの Complex-II-driven 呼吸中(State 2)に当てはまる。
superoxide産生速度増加、アクティブなリン酸化(State 3)と相関する
日々の身体不活発は、State 2呼吸の比率を増大させ、電子伝達系によるmtROS産生を増加させる。ROSによるmtDNAダメージにより電子伝達系（I, III, IV, V）機能障害を生じ、ミトコンドリアのoxidative capacity低下させ、ROS産生促進する。mtROS産生促進は、permeability transitionを誘導し、mPTPを合成、pro-apoptotic factorだるCytochrome-Cを流離し、effector caspaseの活性化、myonuclear apoptosisと繊維の萎縮を生じる。ミトコンドリア由来ROSはFoxO、NFκB transcription factor、autophagy-lysosome proteolytic pathwayを活性化し、繊維萎縮を生じる
加齢細胞における酸化ストレスと炎症は、COPDの筋肉の病態生理と類似
加齢細胞における酸化ストレスと炎症は、COPDの筋肉の病態生理と類似
COPDミトコンドリアを介したlocomotor muscle dysfunctionの治療戦略
PGC-1α、PPAR signaling pathway1をターゲットに生理学的運動、薬物学的に調整し
１）ミトコンドリア生合成促進、脂肪代謝促進、Type 1筋線維比率を改善し筋肉oxidative capacityを増加：多価不飽和脂肪酸、PPAR isoformの内因性リガンドはミトコンドリアの生合成促進、筋肉のoxidative capacityを誘導する
２）ROS産生、Oxidative stress抑制：ミトコンドリア標的抗酸化物質によりROS過剰産生を中和し、COPD筋肉内のoxidative stressを改善
３）NFκB経路を阻害し、筋萎縮を抑制
１）ミトコンドリア生合成促進、脂肪代謝促進、Type 1筋線維比率を改善し筋肉oxidative capacityを増加：多価不飽和脂肪酸、PPAR isoformの内因性リガンドはミトコンドリアの生合成促進、筋肉のoxidative capacityを誘導する
２）ROS産生、Oxidative stress抑制：ミトコンドリア標的抗酸化物質によりROS過剰産生を中和し、COPD筋肉内のoxidative stressを改善
３）NFκB経路を阻害し、筋萎縮を抑制
Chance & Williamsの酸素電極を用いた生理的状態(State)下の観察
State 3：呼吸基質、Pi、 ADP及び酸素が十分にあり、酸化的リン酸化反応、呼吸速度が極めてて早い
State 4：ADPが全てリン酸化され、呼吸速度がゆるやかに、呼吸鎖の電子伝達系とリン酸家系が平衡状態：制御呼吸状態
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