SGLT2i:心筋虚血時ブドウ糖代謝→ケトン体/FFA/BCAA代謝利用へ代謝シフト

SGLT-2阻害剤、エンパグリフロジン(ジャディアンス）はブタモデルにおいて心筋代謝をブドウ糖から他のエネルギー効率の良い代謝、ケトン体・遊離脂肪酸・BCAAへシフトさせ、血糖降下作用外で心筋保護作用を示す。







Empagliflozin Ameliorates Adverse Left Ventricular Remodeling in Nondiabetic Heart Failure by Enhancing Myocardial Energetics
Carlos G. Santos-Gallego, et al.

Journal of the American College of Cardiology Volume 73, Issue 15, April 2019
DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.056
http://www.onlinejacc.org/content/73/15/1931

背景 2型糖尿病対象のEMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial上のエンパグリフロジンの心へのベネフィットは血糖降下作用だけでは説明できない

目的 仮説：エンパグリフロジン心へのベネフィットは、心筋fuel metablosimとして糖からケトン体へswitchingして、心筋エネルギー産生改善効果をもたらすのではないか？

方法　心不全を非糖尿病豚(n=14)で左前下行枝近位2時間バルーン閉塞にて誘発。動物をランダム化2ヶ月(エンパグリフロジン vs プラシーボ）。心MRIと3-Dエコーにて評価。
心筋metabolite consumptionを冠動脈及び冠状静脈洞から疑似採血採取にて解析。
心筋サンプルで分子学的評価。非心筋梗塞豚と比較。


結果　両群とも同じ初期心筋障害であったが、エンパグリフロジン群では対照群に比較し、2ヶ月後障害的remodeling緩和(左室筋量、左室拡張減少、左室sphericity減少)
左室収縮機能(左室駆出率、心臓超音波-評価strain)改善、neurohormonal activationも改善。
非心筋梗塞と比較した対照群では心筋ブドウ糖消費増加し、主にそれは嫌気的解糖によるもので、一方遊離脂肪酸及びBCAA利用減少
エンパグリフロジン治療豚はブドウ糖消費せず(心筋ブドウ糖摂取及びブドウ糖関連酵素の減少）、代わりに、ケトン体、遊離脂肪酸、BCAA利用へswitchがなされた(3つの代謝対の心筋摂取増加、これら酵素の発現・活性亢進し、これがケトン体/遊離脂肪酸/BCAA代謝増加を示唆）
エンパグリフロジンは心筋ATP contet増加し、心筋仕事効率促進した

結論 非糖尿病ブタモデルでエンパグリフロジンは不利な心筋リモデリングや心不全を緩和を示し、心筋fuel utilizationをブドウ糖利用からケトン体、遊離脂肪酸、BCAA利用へswitchし、心筋のenergeticsを改善し、不利な左室リモデリングを緩和する

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”健常心筋のエネルギー源は主に脂肪酸のβ酸化に依存していますが、虚血や低酸素状態になるとブドウ糖を利用した解糖系へ移行 ”する。
この研究で代謝機構の変化、すなわち "fuel hypothesis"：SGLT2iの心筋保護作用メカニズムが示唆。心不全での"glucocentric metabolism"という不適合(maladaptive)があり、それを改善するメカニズムの説明の一つとなるらしい