特発性肺線維症：白血球テロメア長は免疫抑制剤暴露による予後悪化バイオマーカー？

逆に言えば、テロメア長温存なら免疫抑制療法も効果可能性有り

 The division of IPF patients into two groups by telomere length that demonstrate drastically different outcomes implores the practice of routine genetic sampling in future clinical trials. 

現時点では特発性肺線維症での免疫抑制剤は原則使用しないことを強く推奨となっているが・・・



Telomere Length and Use of Immunosuppressive Medications in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Chad A. Newton  , et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201809-1646OC       PubMed: 30566847
All AJRCCM I　Vol. 200, No. 3 | Aug 01, 2019
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201809-1646OC


PANTHER-IPF 62% (49/79)  とACE-IPF,　56% (28/50) で正常より10パーセンタイル未満の白血球テロメア長(LTL)

PANTHER-IPFでは、プレドニゾロン/アザチオプリン/N-アセチルシステイン暴露は10パーセンタイル未満LTLの場合死亡・肺移植・入院・FVC減少組み合わせエンドポイント効率(ハザード比, 2.84; 95% 信頼区間 1.02–7.87; P = 0.045)

 この所見は、ACE-IPFの免疫抑制剤暴露プラシーボ群で再現 (ハザード比, 7.18; 95% 信頼区間, 1.52–33.84; P = 0.013).

propensity-matched University of Texas Southwestern Medical Center IPF cohortで、10パーセンタイル未満LTLの場合で、免疫抑制剤と組み合わせエンドポイントに同様の相関あり (ハザード比, 3.79; 95% 信頼区間, 1.73–8.30; P = 0.00085).

免疫抑制剤とLTLのinteractionはPANTHER-IPF ＋ ACE-IPF clinical trial、 University of Texas Southwestern Medical Center IPF cohortで観察された

PANTHER-IPFとACE-IPFを組み合わせた臨床試験(P_interaction = 0.048)、およびTexas University of Southwest Medical CenterのIPFコホート(P_interaction = 0.00049)について、免疫抑制とLTLの間に相互作用が見られた。

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親族研究でpathogenic variance原因とするテロメア機能障害示唆し、telomere maintenance pathwayをencodeする遺伝子(TERT, TERC, PARN, RTEL1, NAF1, DKC1, TINF2) が家族性肺線維症のメカニズムとして示唆された。非家族性IPF成人でこれら遺伝子のいくつかのrare variantが報告され、テロメア長短縮は多くのIPFで見られ、生存率減少と相関する

筆者等は病因的テロメア関連遺伝子変異、テロメア長短縮、非IPF肺線維症診断患者でIPF診断の奨励度同様な生存率を示すことを報告。

 Newton CA, Batra K, Torrealba J, Kozlitina J, Glazer CS, Aravena C, Meyer K, Raghu G, Collard HR, Garcia CK. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J 2016; 48: 1710-1720. 

終末期肺線維症患者（肺移植施行しその後免疫抑制剤長期治療となった）テロメア長短縮ではテロメア長温存患者より、生存率低下し、移植後の合併症もより多かったという報告もある。