重度治療抵抗喘息(STRA)児：肺内2型自然リンパ球とステロイド反応

全身性ステロイド投与でないと効果が乏しい重度治療抵抗喘息(STRA)症例

STRAでは、アドヒアランスや修正可能環境要因などによる難治性喘息と異なり、IL-17⁺ ILCsやTH17細胞増加は見られなかった。

逆に言えば、このIL-17⁺ ILCsやTH17細胞増加があれば、ICSなど徹底すれば良くなる症例って事？

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severe therapy-resistant asthma (STRA)の子供は治療最大化してもコントロール不要で、ベーシックな治療導入困難なコントロールpoorなdifficult asthma(DA)も治療困難である。前者STRAでは最大量の治療・アドヒアランス・アレルゲン・喫煙暴露などの修正可能な要素補正など行っても尚持続的にコントロール不良で喘息児の２％程存在。後者のDAは最大処方治療にかかわらず維持療法遵守できてないためで修正要素が明確な症例。
これら２つは概念的に異なり、気道の分子学的phenotypeとして、ILCsの役割やDA例、STRA例でのその反応性は未だ不明であった。

STRAは単一の疾患群ではなく、その基礎的メカニズム不明。type 2 T-ヘルパー-介在疾患と従来考えられていたが、非-Th2メカニズムが特に重症例で関与が示唆されている。IL-33は小児STRAで増加、. ILCはlymphoid lineageとしてはrareなpopulationであり、主に粘膜表面に存在し、Th subtypeの機能のmirrorである。存在はアレルギー疾患を示唆し、喀痰・BAL中に重症喘息成人・小児で存在。さらにTh17経路は成人の、非-type-2重症喘息の関与として提案されている。IL-17は小児STRA末梢血単核球細胞(PBMCs)由来でステロイドでin vitro 刺激を受けるが、IL-17+ILCsとIL-17の重要性は不明。

最大量のステロイド治療に関わらず、肺内IL-33は増加しているので、downstream effector cell、type 2 ILCはステロイドに関わらず維持し、STRAの病態生理を介するのではないか、そして、difficult asthmaの方では低下するのではないかという仮説。


気道(誘発喀痰)と末梢血のCD4+ T細胞とILCsを比較


気道好酸球、type 2 Tヘルパー（Th2）細胞およびILC2は、DAおよび疾患対照と比較してSTRA患者で有意に高値だが、IL-17 +リンパ系細胞は類似していた。 ILC2およびTh2細胞は、筋肉内トリアムシノロン後のin vivoおよびステロイドでのin vitroで有意に減少した。

さらに、ステロイド抵抗性IL-17 +細胞および好酸球の持続性にもかかわらず、全身ステロイド投与後の喘息発作および症状は減少した。

小児のSTRAとDAには、気道の分子表現型が異なり、STRAはtype 2 T細胞の上昇を特徴としている。 維持的吸入ステロイドでは反応しないが、全身性コルチコステロイドで、持続的増加IL-17 +リンパ系細胞にかかわらず、症状制御の改善と機能的ILC2の減少をもたらす

Airway innate lymphoid cells (ILCs) and T-cells are steroid sensitive in vivo, after high-dose systemic steroids. Induced sputum frequency of ILCs (LinnegCD45+) and CD4+ T-cells (CD4+CD3+) expressing a,c) CRTH2 or b,d) interleukin (IL)-13. e) i) IL-13, ii) IL-4 and iii) IL-5 levels in sputum supernatant. n≥3. Mann–Whitney U-test. *: p<0 .05.="" span="">

気道 Lin^negCD45⁺CRTH2⁺とLin^negCD45⁺IL-13⁺ ILCsのSTRA小児への関与をDAと比較し提示された、ステロイドのこれら細胞への効果はSTRAで見られた。
全身ステロイド後の typ 2 ILCsとT-細胞の減少は急性増悪減少と症状改善を示す

Pulmonary type-2 innate lymphoid cells in paediatric severe asthma: phenotype and response to steroids
Prasad Nagakumar, Franz Puttur, Lisa G. Gregory, Laura Denney, Louise Fleming, Andrew Bush, Clare M. Lloyd, Sejal Saglani
European Respiratory Journal 2019 54: 1801809;
DOI: 10.1183/13993003.01809-2018
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1801809