筋疾患でのタイチン遺伝子変異

Titin ：タイチン、チチン・・・どっちじゃ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%81%E3%83%81%E3%83%B3

Titin：タイチンはこれまで知られている中で最も大きなタンパク質

タイタンの方が通じるけど・・・


Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy
拡張型心筋症を引き起こすタイチンの切断
D. S. Herman et al. N Engl J Med 2012; 366:619-628
https://nejm.jp/abstract/vol366.p619

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筋疾患でのタイチン遺伝子変異解釈

Interpreting Genetic Variants in Titin in Patients With Muscle Disorders
Marco Savarese, et al.
JAMA Neurol. 2018;75(5):557-565. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4899
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2671401

キーポイント
疑問

タイチンで同定された変異をどのように解釈し、病原性と良性を区別することができるか？

所見

この症例シリーズでは、504人の骨格筋障害患者を対象に、標的再配列法を用いてスクリーニングを行った。遺伝学的データ、臨床データ、画像データとメッセンジャーRNAおよび/またはタンパク質研究を組み合わせたチチン遺伝子変異の評価により、 titinopathy を有する9人の患者と titinopathy の可能性がある4人の患者が同定された。

意味

チチン遺伝子変異の臨床的解釈は困難であり、包括的な解析が必要である。チチンの遺伝子所見を臨床的に解釈するための具体的なワークフローが示唆された。

要約

重要性 チチン遺伝子（TTN）の変異は、幅広い遺伝性疾患の原因となる。TTNで同定された多数のまれな変異体の解釈は、その規模の大きさを考えると困難な課題である。

目的

筋疾患患者のコホートにおけるタイチンの遺伝的変異を同定すること。

デザイン、設定、および参加者

この症例シリーズでは、TTNにおける titinopathy を有する9人の患者と、疾患の原因となる可能性のあるバリアントを有する4人の患者が同定された。筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、またはその他の骨格筋障害を有する504人の患者のDNAを対象とした標的再配列決定により、タイチン変異が検出された。患者は2012年4月から2013年12月までに10の臨床施設から登録された。全員が候補遺伝子のサンガーシークエンシングを含む広範な調査を受けた後、診断を受けていなかった。データ解析は、2013年9月から2017年1月の間に実施した。シーケンシングデータは、内部のカスタムバイオインフォマティクスパイプラインを用いて解析した。

主な成果と対策

TTN遺伝子の新規変異および titinopathy を有する新規患者の同定。遺伝学的データ、臨床データ、画像データとメッセンジャーRNAやタンパク質の研究を組み合わせて、TTN遺伝子の原因となりうる変異の評価を行いました。

結果

新規 titinopathy 患者9名のうち，5名（55.5％）は男性であり，平均発症年齢は25歳（15.8歳）であった（範囲：0～46歳）．他の4人の患者（男性3人、女性1人）のうち、疾患の原因となる可能性のあるTTN変異を有する2人（50％）は先天性ミオパチーを有し、2人（50％）は10年後に発症するゆっくりと進行する遠位性ミオパチーを有していた。特定された変異のほとんどは以前に報告されていなかった。しかし、すでに報告されている突然変異であっても、すべての変異は臨床的にも分子的にも慎重な評価が必要である。ヘテロ接合性の切断変異や特異的なミスセンス変化だけでは titinopathy の診断には不十分である。

結論と関連性

TTN変異の解釈には床表現型の総合的評価（ディープフェノタイピング）やメッセンジャーRNAやタンパク質の研究を含む更なる解析の回数を重ねる必要がある。
タイチンにおける遺伝的所見の臨床的解釈のための具体的なワークフローを提案する。

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