Lipocalin 2 induces neuroinflammation and blood-brain barrier dysfunction through liver-brain axis in murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Mondal, A., et al. (2020)
Journal of Neuroinflammation. doi.org/10.1186/s12974-020-01876-4.
https://springernature.figshare.com/collections/Lipocalin_2_induces_neuroinflammation_and_blood-brain_barrier_dysfunction_through_liver-brain_axis_in_murine_model_of_nonalcoholic_steatohepatitis/5049753
解説記事
https://www.news-medical.net/news/20200706/Study-shows-how-non-alcoholic-fatty-liver-disease-causes-Alzheimers-like-neuroinflammation.aspx
サウスカロライナ大学アーノルド公衆衛生学部環境保健科学科のSaurabh Chatterjee准教授の研究室で、同研究室のポスドク研究員Ayan Mondal氏が率いる研究により、これまで確立されていた非アルコール性脂肪肝疾患（すなわちNAFLD、最近では代謝関連脂肪肝疾患またはMAFLDとして再分類されている）と神経学的問題との間の関連性の背後にある原因が明らかになった。彼らが発見したリンク、神経炎症を引き起こすアディポカイン（リポカリン-2）のユニークな役割は、MAFLDを持つ個人の間で神経学的なアルツハイマー病様やパーキンソン病様の表現型の有病率を説明する可能性があります。
Chatterjee氏の環境健康・疾患研究所のメンバーとUofSC全体の研究者を含む研究者たちは、この分野の先駆的なジャーナルであるJournal of Neuroinflammation誌にその成果を発表した。これらの知見は、環境毒素が肝臓病、メタボリックシンドローム、肥満にどのように貢献しているかに焦点を当てて、肝臓と体の他の部分と腸内マイクロバイオームとの間のこれまで知られていなかった経路とメカニズムを発掘した学際的なチームによって行われた長年の研究に基づいて構築されています。
MAFLDは、アメリカ人や世界の人口の25％まで影響を与えており、その多くは自分たちの状態に気づいていません。しかし、この沈黙の病気の影響は広範囲に及んでおり、肝硬変、肝がん/障害、その他の肝疾患につながる可能性があります。今回の研究結果は、最近の研究で確立されたMAFLDと神経炎症/神経変性との間の強い相関関係を確認しただけでなく、このような現象がどのようにして起こるのかを説明しています。
リポカリン 2 は、専ら肝臓で産生され、MAFLD のより進行した形態である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を持つ人々の間で全身に循環する重要なメディエーターの 1 つです。MAFLD患者は、高齢になるとアルツハイマー病やパーキンソン病に似た症状を発症することが示されているため、この研究は非常に意義深いものです。科学者たちは、これらの結果を利用して、MAFLDにおける神経炎症性合併症に関する知識を深め、適切な治療法を開発することができます。
サウスカロライナ大学准教授 Saurabh Chatterjee氏
"今回の研究は、NASHの神経炎症性病態だけでなく、慢性炎症性疾患に関連した他の脳の病態にも対応する新たな治療法を設計するのに役立つかもしれません。
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この指標知らなかったのだが・・・心筋のメカノ・エネルギー効率の指標となるはずで、結果的には、｢"stroke volume"÷心拍数｣という簡単な指標
MEE was estimated as stroke work (SW = systolic blood pressure [SBP] × stroke volume [SV])/"double product" of SBP × heart rate (HR), as an estimate of O2 consumption, which can be simplified as SV/HR ratio and expressed in ml/sec. Due to the strong correlation, MEE was normalized by left ventricular (LV) mass (MEEi).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039789/
Non‐alcoholic fatty liver disease is associated with a decreased myocardial mechano‐energetic efficiency
Teresa Vanessa Fiorentino ,et al.
First published: 07 July 2020 https://doi.org/10.1111/joim.13155
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13155
目的
NAFLDとcompromised MEEとの関連を評価する。
方法
心筋MEEは、超音波検査で定義されたNAFLDの存在により2つのグループに細分化された699人の非糖尿病患者を対象に、有効な心エコー検査に基づく測定法で評価された。
結果
NAFLDを有する被験者は、収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、HOMA-IRおよび肝臓IR指標によるインスリン抵抗性（IR）、および高密度リポ蛋白（HDL）の値がNAFLDを有さない被験者に比べて低かった。
NAFLDの存在は心筋酸素要求量の増加とMEEの低下と関連していた。
MEEは男性の性別、年齢、BMI、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロール、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、HOMA-IRおよび肝臓IR指数、hsCRPと負の相関があり、HDLレベルと正の相関があった。
多変量回帰分析では、NAFLDの存在は、年齢、性別、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロールおよびHDLコレステロール、トリグリセリド、耐糖能、hsCRP（β=0.09、P=0.04）などのいくつかの心代謝リスク因子に関係なく、MEEと関連していたが、IR推定値とは無関係ではなかった。
結論
超音波で定義されたNAFLDの存在は、有害な心血管イベントの予測因子であるMEEの低下と関連しています。NAFLDとMEEの低下との関係は、IRに依存する。
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Regulation of Oxidative Stress by MethylationControlled J Protein Controls Macrophage
Responses to Inflammatory Insults
Nicolás Navasa , et al.
MCJ Regulates Oxidative Stress in Macrophages
http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.981.9047&rep=rep1&type=pdf
MCJ(methylation-controlled J protein; DnaJC15としても知られている)は、コシャペロンのDnaJ Cファミリーに属するミトコンドリアタンパク質である。MCJは、ミトコンドリアの内膜を標的とした膜貫通ドメインを持つ小型のタンパク質である。
最近、マウスでヒトMCJのオルソログを同定し、心臓、肝臓、腎臓で高発現していることを示した。免疫系内では、MCJは主にCD8+細胞で発現していますが、骨髄系での発現は報告されていません。ここでは、MCJがマクロファージのミトコンドリアに存在し、腫瘍壊死因子(TNF)の産生に必須であることを示す。マクロファージでMCJが存在しない場合、ミトコンドリア呼吸が増加し、その結果、活性酸素と活性酸素を介したJNK/c-Jun経路の活性化のレベルが上昇します。この増加した活性は、特異的なTNF-α変換酵素(TACE;ADAM17としても知られている)阻害剤であるTIMP-3のアップレギュレーションをもたらし、これは、TNFの形質膜からの脱落を効果的に防止する。したがって、MCJの不在は、可溶性TNFの産生の減少をもたらし、重要なことに、LPS/D-ガラクトサミン(GalN)の注射時の肝障害の減少をもたらす。したがって、MCJは、細菌感染に対するマクロファージの応答の間、ミトコンドリアの恒常性の重要な調節因子である。
ミトコンドリアは、ミトコンドリア呼吸鎖の副産物である活性酸素の発生を介してマクロファージの免疫機能に貢献しています。MCJ(DnaJC15としても知られている)は、呼吸鎖複合体Iの内因性阻害剤として同定されたミトコンドリア内膜タンパク質です。ここでは、MCJがマクロファージの貪食活性に影響を与えることなく、様々なトールライク受容体リガンドや細菌に応答して、マクロファージによる腫瘍壊死因子の産生に不可欠であることを示しています。マクロファージにおけるMCJの損失は、ミトコンドリア呼吸の増加とJNK/c-Jun経路の活性化を引き起こす活性酸素種の基底レベルの上昇をもたらし、TACE(ADAM17としても知られている)阻害剤TIMP-3のアップレギュレーションにつながり、細胞質膜からの腫瘍壊死因子の放出を阻害することにつながる。その結果、MCJ欠損マウスは、リポ多糖を投与しても劇症肝障害を発症しにくくなりました。このように、MCJによるマクロファージのミトコンドリア呼吸鎖の減衰は、感染症に対するマクロファージの応答を絶妙に制御しています。
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