2020年8月6日木曜日

アレルギー性気道炎症に於けるフェロトーシス:ステロイドとのsynergy効果など NAC・グルタチオンもね・・・

喘息とフェロトーシス

フェロトーシス(フェロプトーシス,Ferroptosis)は,「制御された細胞死」の一つで2012年にコロンビア大学のストックウェル教授のグループにより初めて報告されました。アポトーシスやネクロトーシスとの共通点(例えば,オルガネラの膨張,クロマチンの凝縮,膜の完全性の喪失)は無く,フェロトーシスを起こしている細胞は,細胞体積の減少やミトコンドリア膜密度の増加など,正常細胞と比べ形態的にはわずかな違いしかありません。また,生化学的プロセスも異なります。フェロトーシスは,鉄依存の過酸化脂質の蓄積に起因します。鉄は脂質過酸化を強く促進し,生じたROS(Reactive Oxygen Species,活性酸素種)が細胞の抗酸化システムの処理能力を超えると,酸化ストレスがタンパク質,核酸,脂質を損傷します。このように,酸化を受けた脂質は致命的な信号として機能し,損傷した物質の除去/リサイクルにつながる反応が開始します。




Induction of ferroptosis-like cell death of eosinophils exerts synergistic effects with glucocorticoids in allergic airway inflammation
Yanping Wu , et al.

はじめに 
好酸球はアレルギー疾患において重要な役割を果たしており、好酸球の死滅を促進することでアレルギー性気道炎症を効果的に抑制することができる。フェロトーシス(Ferroptosis)は最近報告された新しい細胞死の形態であるが、好酸球のフェロトーシスとその関連疾患についてはほとんど知られていない。本研究では、 ferroptosis-inducing agents (FINs) の好酸球死およびアレルギー性気道炎症に対する効果を調べ、グルココルチコイド(GC)との相乗効果の可能性を探ることを目的とした。

方法 
ヒトまたはマウスの末梢血から分離した好酸球をFINsとインキュベートし、好酸球のフェロプトーシスを評価した。アレルギー性気道炎症モデルマウスを用いて,FINs単独またはデキサメタゾン(DXMS)との併用によるin vivo効果を検討した。気管支肺胞液および肺組織を採取し、気道炎症を調べた。

結果 
ヒトおよびマウスの好酸球の細胞死を誘導した。 
FINsは好酸球にnon-canonical ferroptosisを誘導し、フェロトーシスに特有の形態学的特徴を生じ、鉄に依存したが脂質過酸化とは無関係であった。 
抗酸化物質であるグルタチオンとN-アセチルシステインは、FINによる細胞死を有意に抑制した。 
FINでの治療はin vivoで好酸球死を誘発し、最終的にはマウスの好酸球性気道炎症を緩和した。さらに、FINはDXMSとの相乗効果により、in vitroで好酸球死を誘導し、in vivoではアレルギー性気道炎症を緩和した。

結論 
FINは好酸球のフェロトーシス様細胞死を誘導することから、好酸球性気道炎の治療薬として、特にアレルギー性疾患の治療におけるGCとの相乗効果が期待できる。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

<hr>
私にはさっぱり分からない





The regulatory mechanisms of ferroptosis: 
(1) iron metabolism mechanism, including HSPB1-TFR1, ATG5/7-NCOA4 pathway, IREB2 pathway, and Keap1-Nrf2 pathway;
 (2) system Xc-, including Xc-/GSH/GPX4, p53/SLC7A11 pathway, Keap1-Nrf2 pathway, and sulfur transfer pathway (methionine); 
(3) lipid metabolism mechanism, including p53-SAT1-15LOX pathway, ACSL4, and LPCAT3; 
(4) MVA pathway and FSP1-CoQ10-NAD(P)H pathway working cooperatively with GPX4 and GSH/GSSG to inhibit phospholipid peroxidation and ferroptosis. 

Abbreviations—ACSL4: acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; ALOX: arachidonate lipoxygenase; AA: arachidonoyl; AdA: adrenoyl; ABCB6: ATP-binding cassette subfamily B member 6; ATG5: autophagy-related 5; ATG7: autophagy-related 7; CoQ10: coenzyme Q10; Cys: cysteine; system Xc-: cysteine/glutamate transporter receptor; DMT1: divalent metal transporter 1; FTH1: ferritin heavy chain 1; FTL: ferritin light chain; FPN: ferroportin; FSP1: ferroptosis suppressor protein 1; Glu: glutamate; GCLC/GCLM: glutamate-cysteine ligase; GSH: glutathione; GSR: glutathione-disulfide reductase; GPX4: glutathione peroxidase 4; GSS: glutathione synthetase; Gly: glycine; HSPB1: heat shock protein beta-1; HO-1: heme oxygenase-1; IREB2: iron-responsive element binding protein 2; Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1; LOX: lipoxygenase; LPCAT3: lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; MVA: mevalonate; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; Nrf2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NCOA4: nuclear receptor coactivator 4; GSSG: oxidized glutathione; PL: phospholipid; ROS: reactive oxygen species; STEAP3: six transmembrane epithelial antigen of the prostate 3; SLC7A11: solute carrier family 7 member 11; SAT1: spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1; TF: transferrin; TFR1: transferrin receptor 1; ZIP8/14: zinc-iron regulatory protein family 8/14.


0 件のコメント:

コメントを投稿

noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note