腹部大動脈瘤のマーカー:血清Gal-1 (galectin-1)

血清Gal-1 (galectin-1) とAAAの関連

臨床的蓄積が必要だろうが、有望に思える

参照：https://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/GAL1.html

Gal-1 (Galectin-1) Upregulation Contributes to Abdominal Aortic Aneurysm Progression by Enhancing Vascular Inflammation

Ming-Tsai Chiang, et al.

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315398Arteriosclerosis, 

Thrombosis, and Vascular Biology.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.120.315398

目的

腹部大動脈瘤（AAA）は、高齢者の突然の大動脈破裂や死亡率の高い血管変性疾患である。しかし、この疾患の予後や治療法はまだ確立されてない。Gal-1 (galectin-1)はβ-ガラクトシド結合レクチンであり、血管内で発現し、血管の恒常性維持に関与している。本研究では、Gal-1がAAAの進行にどのように関与しているかを調べることを目的としている。

アプローチと結果

AAA発症のAng II-infused apoE-欠損マウスにおいて循環血中・大動脈組織中でGal-1は有意に増加。Gal-1欠損はAAAの発症及び重症で減少し、大動脈MMPs及び炎症促進サイトカイン発現低下を示した

培養血管平滑筋及び外膜線維芽細胞においてTNFαはGal-1発現を促進した。Gal-1欠損はTNFα-induce MMP9発現を線維芽細胞では促進するも、血管平滑筋では促進せず。

 Cysteinyl-labeling assay では大動脈Gal-1はin vivoのoxidation感受性促進が示された。 Recombinant oxidized Gal-1はマクロファージ内、血管平滑筋内、線維芽細胞内でMMP9と炎症性サイトカインを様々な程度誘導。

臨床的には、血清MMP9レベルはAAAと冠動脈疾患の両方の患者で対照群と比較して有意に高かったが、血清Gal-1レベルは対照群と比較してAAA患者では高かったが冠動脈疾患ではなかった。

結論

Gal-1は実験モデルにおいてマトリックス分解活性と炎症反応を増強することで、高い誘導性を示し、AAAに寄与している。Gal-1とAAAの病理学的な関連性は、ヒト患者においても観察されている。これらの知見は、Gal-1がAAAの疾患バイオマーカーおよび治療ターゲットとしての可能性を支持するものである。

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マクロファージの中膜および外膜への蓄積はAAA組織で顕著である。MCP-1（monocyte chemoat-tractant protein-1）とIL-6（interleukin）が、マクロファージのリクルートと血管炎症を促進する重要な炎症メディエーターであることが明らかになってきている。 -マクロファージと外因性線維芽細胞との相互作用による外因性IL-6/MCP-1増幅ループは、Ang II（アンジオテンシンII）注入を受けたアポEノックアウト（apoE-/-）マウスにおいて、血管炎症と大動脈解離を促進することが示されている。同様に、ヒト患者や実験動物のAAA組織では、主要な炎症性サイトカインであるTNFα（腫瘍壊死因子α）の発現が増加し、マクロファージとコロケーションしていることが明らかになっている11,12。ガレクチンはβ-ガラクトシド結合性レクチンの一族であり、様々な細胞や組織において幅広い生物学的活性を有している13 。 Gal-1 (galectin-1) は、単一の炭水化物認識ドメインを持つプロトタイプのガレクチンで、モノマーの疎水性相互作用により二量体を形成することができます15。Gal-1（ガレクチン-1）は、単一の糖質認識ドメインを持つガレクチンの原型であり、モノマーの疎水性相互作用により二量体を形成することができる15。それにもかかわらず、酸化Gal-1（oxGal-1）はin vitroでマクロファージの活性化と軸索再生を促進する新たな活性を獲得することが研究で示されています

Gal-1は血管細胞で発現し、細胞外マトリックスの構成要素と考えられてきました。 

グループの最近の研究では、Gal-1 欠損はマウスの血管損傷後の内膜肥大を増大させ、細胞-マトリックス相互作用を減少させ、その結果、局所接着ターンオーバーと VSMC の運動性を増大させることが明らかになった。 現在の研究では、Ang II 投与された apoE-/-マウスで AAA を発症した場合、循環および大動脈組織における Gal-1 のレベルが上昇していることを示した。

 Gal-1 欠損はこの疾患モデルにおいて疾患の重症度を緩和することを示した。 さらに、Gal-1の有害な作用を媒介する基礎的なメカニズムを明らかにし、特に血管炎やエラスチン断片化の活性化にoxGal-1が関与している可能性に注目 また、血清Gal-1の高値とAAAとの病理学的な関連性を示す臨床試験を実施し、バイオマーカーやAAAの治療ターゲットとしてのGal-1の可能性を示した。

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