ライノウィルス誘発喘息：ILC2/ILC1比率高まり抗ウイルス反応が低下

 エディトリアル

type 2 innate lymphoid cells (ILC2s)は、natural helper cell や nuocyteとして知られ注目され、ILC2は胞表面受容体を発現していない（つまり、linage negative）。ILC2は、上皮由来の自然免疫系サイトカインであるIL-25、IL-33、胸腺間質性リンパポエチン（TSLP）によって刺激され、IL-5、IL-13、IL-9、さらにはIL-4などのT-ヘルパー2（Th2）細胞に典型的に関連するサイトカインを産生することができる。

重要なのは、ILC2の活性化には樹状細胞による抗原提示が必要ないことである。したがって、上皮の感染や損傷によって刺激される粘膜ILC2は、ウイルスによって誘発される喘息の表現型を媒介するのに最適な位置にあると考えられる。

ILC2が記憶反応において重要な役割を果たし、アレルゲンに反応してTh2細胞の活性化を促進することが示唆される

 

ライノウィルス誘発喘息中の臨床トライアル

 

Pulmonary Innate Lymphoid Cell Responses during Rhinovirus-induced Asthma Exacerbations In Vivo: A Clinical Trial
Jaideep Dhariwal ,et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine　Volume 204, Issue 11
https://doi.org/10.1164/rccm.202010-3754OC       PubMed: 34469272
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202010-3754OC

【論文根拠】2型自然リンパ細胞（ILC2s）は、2型サイトカインの重要な供給源であり、これらのサイトカインは喘息や喘息増悪の病因に関与している。しかし、ウイルスによる喘息増悪におけるILC2sの役割は十分に明らかにされていない。

【目的】 中等度の喘息患者と健常者を対象に、ライノウイルスの実験的暴露に伴う肺ILCの反応を特徴づけること。

【方法】中等症の喘息患者と健常者にライノウイルス16を接種し，ベースライン時，接種後3日目，8日目に気管支鏡検査を行った。気管支肺胞洗浄液中の肺ILC1sおよびILC2sをフローサイトメトリーで定量した。気管支肺胞洗浄液中のILC2とILC1の比率を評価し、ライノウイルスチャレンジに対する臨床反応と免疫反応に対する両者の相対的な寄与を明らかにした。

【測定と主な結果】ベースラインでは、喘息患者のILC2は健常者に比べて有意に高かった。8日目には、両群ともILC2sはベースラインから有意に増加し、健常者よりも喘息患者の方が有意に高かった（すべての比較はP＜0.05）。

健常者では3日目にILC1sがベースラインから増加したが（P＝0.001）、喘息患者では8日目にILC1sがベースラインから増加した（P＝0.042）。

喘息患者では、ILC2とILC1の比率がベースライン時（P = 0.024）と8日目（P = 0.005）に有意に高かった。

喘息患者におけるILC2：ILC1比の増加は、臨床的な増悪の重症度および鼻粘膜内液中のタイプ2サイトカインと相関していた。

【結論】喘息患者におけるILC2優位の炎症プロファイルは、健常者と比較してライノウイルス感染の重症度および期間の増加と関連しており、ウイルス誘発性喘息増悪の病態におけるILC2の潜在的な役割を支持するものであった。

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予想されるように、喘息患者は対照群に比べて鼻腔内IL-5とBAL ILC2のベースラインレベルが高かった。 ライノウイルスに感染すると、対照群と喘息群の両方で、鼻腔内のタイプ1サイトカイン（IFN-γ、C-X-Cリガンド[CXCL]10、CXCL11、CXCL12）とBALのILC1sが増加し、正統的な抗ウイルス反応と一致したが、ILC1反応は喘息群では遅れていた。一方、鼻腔内のIL-4、IL-5、IL-9、IL-13レベルは、喘息患者では感染時に有意に高かったが、対照群ではなかった。対照群と喘息群の両方で、感染に伴いILC2が有意に増加したが、やはり喘息群では反応が遅れていた。ILC2/ILC1比は、感染前、感染中ともに喘息患者で高かった。

重要なことは、肺のILC2/ILC1比がタイプ2サイトカインレベル、ウイルス量、FEV1の変化と相関しており、ILC2が増悪に関与していることを示唆していることである。これらの結果から、アレルギー性喘息患者において、ILC2がウイルスによる増悪の媒介因子である可能性が示された。さらに、アレルギー性喘息の患者では、免疫系がタイプ2に偏り、抗ウイルス反応が低下しているという新たな証拠も得られた。したがって、ILC2とその上流の活性化因子は、喘息治療のための細胞および分子標的のリストに加えられるべきである。実際、IL-25、IL-33、TSLPに対する抗体が開発されている。また、ILC2の発達に必要な転写因子であるROR-α（レチノイン酸受容体関連オーファン受容体-α）の低分子阻害剤も有望である(8)。

もう1つの重要な観察結果は、アレルギー性喘息患者のウイルス量が対照群に比べて有意に多かったことであり、これは抗ウイルス反応の低下と一致する。しかし、実験的なライノウイルス感染を対象とした他の研究では、ウイルス量の違いは認められておらず（9、10）、現実のウイルス感染を受けた患者のデータも不足している。

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