米国FDA ：全身型重症筋無力症治療薬 efgartigimod（Vyvgart）承認

現在のところ、全身型重症筋無力症：gMGの治療法はありません。gMGの治療法として推奨されるのは、コリンエステラーゼ阻害剤などの症状を緩和する治療薬や、免疫抑制剤や手術（胸腺摘出術）などの病状の経過を変える治療法です。 

2017年10月、eculizumab (marketed by Alexion Pharmaceuticals, Inc) は、gMGの治療薬としてFDAから承認された最初の疾患修飾薬となった。eculizumab は、アセチルコリン受容体抗体陽性（AChR ab+）gMGと呼ばれるgMGのサブタイプを持つ成人に承認され、gMG患者の80～90％が罹患するとされています。 

今回、米国食品医薬品局（FDA）は、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体が陽性の成人の全身型重症筋無力症（gMG）の治療薬として、efgartigimod（Vyvgart）の承認を付与しました。現在、VyvgartはgMGの治療薬として承認された2番目の疾患修飾薬となる。Vyvgartは、MGを引き起こす自己反応性抗体を含む、体内の抗体数を減少させるよう設計されている。Vyvgartによる治療でgMGが治癒することはないが、gMGの患者さんの日常生活を向上させる機能的改善につながる可能性がある 

Muscular Dystrophy Association Celebrates FDA Approval of Vyvgart for the Treatment of Generalized Myasthenia Gravis in Approved Populations | Muscular Dystrophy Association (mda.org)

 

VYVGART™ (efgartigimod alfa-facab) のglobal Phase 3 ADAPT trial

Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Prof James F Howard Jr,  et al.

The Lancet Neurology, Published:July, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00159-9

背景

全身型重症筋無力症の治療には、有効で、標的を絞った、忍容性の高い、幅広い患者層に使用可能な治療オプションが求められています。病原性IgG自己抗体レベルを低下させるために設計されたヒトIgG1抗体Fcフラグメントであるefgartigimod（ARGX-113）の安全性と有効性を、全身性重症筋無力症患者において評価することを目的とした。

試験方法

ADAPTは、北米、欧州、日本の15カ国、56の神経筋大学およびコミュニティセンターで行われた無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相試験である。18歳以上の全身型重症筋無力症の患者様は、抗アセチルコリン受容体抗体の有無にかかわらず、重症筋無力症日常生活動作（MG-ADL）スコアが5点以上（非眼球性50％以上）で、全身型重症筋無力症の治療薬を少なくとも1種類安定投与されていれば、試験に参加することができます。 efgartigimod （10 mg/kg）またはプラセボに1対1で無作為に割り付け、1サイクル4回（1週間に1回）投与し、前サイクルの開始後8週間以内に、臨床効果に応じて適宜繰り返し投与しました。患者、治験責任医師および治験実施医療機関のスタッフは全員、治療割り付けについてマスクされていた。主要評価項目は、アセチルコリン受容体抗体陽性患者のうち、最初の治療サイクルでMG-ADL反応（MG-ADLの改善が2点以上、4週間以上持続すること）した患者の割合とした。主要解析は、ベースラインのMG-ADL評価が有効で、ベースライン後のMG-ADL評価を少なくとも1回行ったアセチルコリン受容体抗体陽性の全患者を対象とした修正intention-to-treat集団で行われました。安全性解析では、efgartigimod またはプラセボを少なくとも 1 回または一部投与された、無作為に割り付けられたすべての患者さんを対象としました。本試験は ClinicalTrials.gov (NCT03669588) に登録されており、現在、非盲検延長試験 (ADAPT+, NCT03770403) が進行中です。

調査結果

2018年9月5日から2019年11月26日の間に、167名の患者さん（ efgartigimod 群84名、プラセボ群83名）が登録され、無作為に割り付けられ、治療を受けています。129名（77％）がアセチルコリン受容体抗体陽性であった。

 

これらの患者のうち、サイクル 1 で MG-ADL に反応した患者は、プラセボ群（64 例中 19 例［30％］）より efgartigimod 群（65 例中 44 例［68％］）の方が多く、オッズ比は 4-95（95％ CI 2-21-11-53, p＜0-0001）でした。

 

 efgartigimod 群 84 例中 65 例（77%）およびプラセボ群 83 例中 70 例（84%）に治療起因性の有害事象があり、最も頻度が高かったのは頭痛（ efgartigimod  24[29%] 対 プラセボ 23[28%] ）および鼻咽頭炎（ efgartigimod  10[12%] 対 プラセボ 15[18%] ）であり、 efgartigimod は治療起因性の有害事象の発生を抑制しました。 efgartigimod 投与群の4名（5%）とプラセボ群の7名（8%）に重篤な有害事象が発生しました。また、各治療群で 3 例（4%）の患者が試験中に治療を中止しました。また、死亡例はなかった。

解釈

 efgartigimod は、全身型重症筋無力症の患者さんにおいて、良好な忍容性と有効性を示しました。臨床反応に基づく個別化投与は ADAPT のユニークな特徴であり、より長期の安全性と有効性のデータを臨床に応用するためには、現在進行中の非盲検延長試験でさらに情報を得ることが必要です。

添付文書efgartigimod（Vyvgart）見ると、一過性の免疫グロブリン低下があるようで、ワクチン有効性低下の可能性があるようだ

ソリリス（エクリズマブ（遺伝子組換え）　欧文一般名 Eculizumab(Genetical Recombination)）は日本では、効能または効果　○発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制　○非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制　○全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）　○視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防であり、やはり、重症感染症に注意が必要