COVID-19ワクチンと特発性肺線維症急性増悪の関連性を示唆する報告と、冷静なコメント

COVID-19ワクチンと特発性肺線維症急性増悪の関連性を示唆する報告と、冷静なコメント

症例報告にすぎないのでdefinitiveな解釈は困難だと思う。問題提起に過ぎない。

COVID-19 Vaccine in Patients with Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Giacomo Sgalla, et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 　Volume 206, Issue 2

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202112-2765LE

2021年1月から12月にかけて，ILDの大規模紹介施設である当センターにおいて，IPFと診断された計26名の患者が呼吸器系の悪化のため入院した．16名の患者において、このような悪化は、基礎となる線維性疾患の進行、肺塞栓症、感染症、うっ血性心不全による体液過多など、さまざまな条件によって説明された。10 名の患者は，現在の判定基準（4，11）に従い，放射線所見と呼吸悪化の代替原因の除外に基づき AE-IPF と診断された．人口統計、病歴、COVID-19ワクチンの種類と最終投与日、入院時に行われた臨床検査、併存疾患、入院前に行われた最後の肺機能検査などのデータをAE-IPF患者の医療記録からレトロスペクティブに収集した。

COVID-19ワクチン接種後数日で呼吸困難が悪化し，救急外来を受診した患者は10例中4例（40％）であった．患者は全員，Pfizer-BioNTech社製Comirnatyワクチンの接種を受けていた．悪化は，1人は1回目の接種後，1人は2回目の接種後，残りの2人は3回目の接種後に発生した．これらの患者はいずれも過去にAE-IPFのエピソードを経験していない．COVID-19の接種と症状発現の時間的間隔（3～5日，時間間隔中央値3.5日）は，ワクチンとの因果関係が否定できる6名（時間間隔中央値54.5日）と比較して，ワクチンが最も起こりやすい誘因であることが示唆された．しかし，これらの患者では，入院前の数週間にインフルエンザワクチンや肺炎球菌ワクチンの接種が行われていなかったと報告されている．（略）

COVID-19ワクチン接種後にAE-IPFを発症し入院した患者の40％がCOVID-19ワクチン接種と密接な関係を有していたことから，ワクチンによって誘導された免疫応答が，感受性患者においてAEを引き起こす病理生物学的カスケードを活性化している可能性が示唆された．COVID-19ワクチン接種により，T-ヘルパー細胞1型が優勢なT細胞反応が誘導され（12），IL-2，腫瘍壊死因子-α，IFN-γなどの炎症性サイトカインが放出され，マクロファージ活性化経路のアップレギュレーションを介してびまん性肺胞障害に関与する可能性が示唆された．注目すべきは、現在、AE-IPFの潜在的な誘因の中にワクチンが含まれているとは認識されていないことである（4）。しかし，今回の知見は，インフルエンザワクチン接種後のAE-IPFの報告（7，8）やCOVID-19ワクチン接種後のAE-IPFの報告（10）に加え，ワクチンとAE-IPFの関連についてさらなる検討が必要である．しかしながら、ワクチン関連AEは、ごく少数のワクチン接種IPF患者に発生する稀な事象と考えるべきである。

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Comments on COVID-19 Vaccination and Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Tianlun Kang, et al.

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202205-0877LE?af=R

まず、本研究はIPFと診断された合計26名の患者を対象としています。しかし、本研究の症例数が少ないため、一連のバイアスが生じ、IPF患者に対するCOVID-19ワクチンの影響を明らかにできない可能性があります。したがって、確かな研究結果を得るためには、より多くの患者を対象とすることが示唆される。

第二に、この研究は患者を2つのグループに分類しています。この研究では，患者を「誘因性」と「特発性」の2群に分類した．しかし、プロトコールによると、この 2 群の症例はうまくマッチングされていない。例えば、特発性AE-IPFの患者はCRP（C-reactive protein）が高かった。長期の酸素療法使用率が高いことは、死亡率の上昇と関連している可能性がある。したがって、バイアスを減らすために、2つの症例群をマッチングさせる必要がある。

第三に、これまでの研究で、間質性肺疾患患者は、関節リウマチや進行性全身性硬化症などの他の自己免疫疾患の有病率が高いことが示されている（2-4）。しかし、彼らもまた通常の間質性肺炎と同様の表現型を持っていた。グルココルチコイドは、より良好な長期安全性プロファイルを持つ他の治療法に移行する間、急性増悪の初期管理または治療に最も適している。ワクチンによる急性増悪はステロイド反応性が良いという特徴があり、一部の患者はIPFと不顕性自己免疫疾患を併発している可能性がある。この試験の結果をすべてのIPF患者に一般化する前に、RF（リウマチ因子）、ACPA（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）、ANA（抗核抗体）、ENA（抽出可能核抗原抗体）などのベースライン免疫プロファイルのポストホック解析を行うことをお勧めします。

本研究は，COVID-19 ワクチン接種が AE-IPF の誘因となる可能性の解明に寄与するものである．今後、より多くの患者を対象とし、試験群のマッチングを行い、ポストホック解析を実施することが望まれる。