COVID−１９肺疾患の粘液蓄積の頻度とメカニズム:MUC5B産生増加、粘液による気道閉塞、肺胞実質小のう胞形成

新型コロナ感染後の湿性咳嗽症例が多くなってきている

現時点では対症療法としての鎮咳剤と去痰剤で対応しているが、メカニズムが明確となれば他薬剤の使用も考慮されることとなるだろうか？

Prevalence and Mechanisms of Mucus Accumulation in COVID-19 Lung Disease

Takafumi Kato ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202111-2606OC       PubMed: 35816430

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202111-2606OC

序文：コロナウイルス（COVID-19）肺疾患における粘液蓄積の発生率や部位、ムチン遺伝子発現の分子制御については、これまで報告がない。

目的 COVID-19肺疾患における粘液蓄積の発生率およびムチン過分泌を媒介する機序を明らかにすること。

研究方法 COVID-19剖検肺の気道粘液とムチンを，アルシアンブルー染色，過ヨウ素酸シッフ染色，免疫組織化学染色，RNA in situ hybridization，空間転写プロファイリングにより評価した．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染ヒト気管支上皮（HBE）培養を用いて、SARS-CoV-2によるムチン発現・合成機構を調べ、対策候補をテストした。

測定法と主な結果 MUC5BおよびMUC5AC RNA濃度は、COVID-19剖検肺のすべての気道領域で増加し、特にSARS-CoV-2クリアランス後の亜急性/慢性病期で顕著であった。 

遠位肺では、COVID-19の被験者の90％において、形態学的に同定された気管支と小嚢の両方でMUC5B主体の粘液栓が観察され、MUC5Bは損傷を受けた肺胞空間に蓄積していた。SARS-CoV-2感染HBE培養液は接種後3日で力価のピークを示したが，MUC5B/MUC5ACの誘導は接種後7〜14日でピークとなった． 

SARS-CoV-2のHBE培養液への感染は、ムチン遺伝子制御に関連する上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドや炎症性サイトカイン（IL-1α/βなど）の発現を誘導した。 

EGFR/IL-1R経路の阻害またはデキサメタゾンの投与は、SARS-CoV-2によるムチンの発現を減少させた。

結論 SARS-CoV-2感染は、COVID-19剖検肺における遠位気腔粘液蓄積の高い有病率とMUC5B発現の上昇に関連している。HBE培養研究により、SARS-CoV-2感染後のムチン遺伝子制御におけるEGFRおよびIL-1Rシグナルの役割が同定された。これらのデータは，時間的感受性の高い粘液溶解剤，特異的経路阻害剤，または副腎皮質ステロイドの投与がCOVID-19肺疾患の治療となる可能性を示唆している．

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エディトリアル

コロナウイルス感染症（COVID-19）において過剰な粘液産生が見られるとの逸話はいくつかあったが、本号の加藤らの論文（1336-1352頁）まで系統だった解析はなかった(1)。

彼らは、剖検標本において、

1)分泌型気道ムチンであるMUC5Bの高度の産生と、中程度の量のMUC5ACの産生

2)小気道の約50％が粘液で閉塞している

3)損傷を受けた肺胞実質の微小嚢胞内でMUC5Bが広範囲にわたって異常発現

これらの知見は、特にCOVID-19および一般的なウイルス性肺炎の病態生理と治療の理解に重要である。

Airway Mucus Dysfunction in COVID-19

Burton F. Dickey , et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202207-1306ED       PubMed: 35830305

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202207-1306ED?af=R

１）粘液による広範な小気道閉塞

まず重要な所見は、粘液による広範な小気道閉塞である。SARS-CoV-2の下気道感染に伴う咳は、一般に非生産的であると報告されているので、これはいささか驚きである(2, 3)。しかし、喘息や気腫性表現型の慢性閉塞性肺疾患でも起こるように、小気道の粘液閉塞はしばしば生産的な咳を引き起こさない(4)。肺病理学の以前の系統的解析では、肺胞損傷、浸潤、内皮炎に焦点が当てられており、気道粘液閉塞は報告されていなかったので、小気道粘液閉塞の所見はまた驚きである。しかし、過剰な粘液の存在は、標準的なヘマトキシリン・エオジン染色では、タンパク質性の浮腫液と同様に、あからさまな好酸性に見えるため、見落とされることがある。粘液の存在は、アルシアンブルーや過ヨウ素酸シッフのような特殊な組織化学的染色や免疫組織化学的染色によって最もよく同定される。このことは、他のウイルス性肺炎における粘液の機能不全の役割を過小評価しているのではないかという疑問を生じさせる。COVID-19における粘液閉塞の真の重要性は，粘液溶解剤などの標的介入の効果が，おそらく粘液栓のCT画像をエンドポイントとして決定されるまではわからない（5）．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染に対する防御における粘液バリアの価値に関する現在のin vitroでの証拠は矛盾しているが（6、7）、治療介入において考慮する必要があり、まず動物モデルで検証することが考えられる。加藤らは、デキサメタゾン、IL-1拮抗薬、上皮成長因子受容体拮抗薬が気道上皮ムチン産生を抑制する効果をin vitroで証明し、これらはすべて臨床試験中である、あるいは現在進行中であることを述べている。上皮成長因子受容体拮抗薬に関しては、SARS-CoV-2感染動物モデルでの前臨床試験が、ムチン産生を減少させる有益な効果と肺損傷の修復における起こりうる有害効果とを分析する上で有用である（下記参照）。治療的介入を考える場合、気道粘液閉塞は、ムチン産生の増加によって引き起こされる以外に、他の呼吸器ウイルス感染症と同様に、繊毛運動障害（6、8）と上皮頂部ナトリウムチャンネルの活性化による粘液脱水による可能性も高いことに注意する必要がある。

２）MUC5B優位

第二の重要な発見は、COVID-19ではMUC5Bの発現がMUC5ACよりも高度に増加することである(1)。これは、パラミクソウイルス、ライノウイルス、インフルエンザウイルスなど、マウスやヒトの呼吸器系ウイルス感染症でよく研究されている、MUC5ACの発現がより強く上昇しているのとは異なる(9-11)。この違いに付随して、マウスやヒトの他の呼吸器系ウイルス感染症ではIL-13が重要な役割を果たすのとは対照的に、COVID-19ではムチンの発現が主にIL-1シグナルによって駆動されているようだという証拠が得られている。加藤らによる上皮細胞におけるIL-1シグナル伝達のin vitro研究は、白血球が存在しない状態で行われたが、上皮細胞は免疫応答の偏りに重要な役割を持つので、これらは有益であると思われる。SARS-CoV-2と他の呼吸器系ウイルス感染症との間でサイトカインとムチンの発現に差があるという知見と一致して、先行研究では、IL-1βはMUC5Bの発現をMUC5ACよりも適度に増加させるが（12）、IL-13はMUC5ACの発現をMUC5Bよりもはるかに増加させる（9）ことが示されている。興味深いことに、IL-13はSARS-CoV-2感染を抑制する(6, 7)。このことは、2型免疫からの逸脱がSARS-CoV-2の回避戦略であるかどうかという疑問を生じさせる。

3)alveolar microcysts

第三の重要な発見は、肺実質に多数のムチン発現性微小嚢胞が存在することである。これらは、マウスの呼吸器ウイルス感染の後遺症として観察される「さや」や、進行した特発性肺線維症（IPF）の「ハニカム嚢胞」に病理学的・分子生物学的に類似している。ウイルス感染という共通の病態を持つことから、マウスのウイルス感染後のポッドと比較するのが最も適切であると思われる。ウイルスによる重篤な損傷は、遠位気道に希少なP63+細胞を動員する。この細胞はすぐに増殖し、肺胞領域に侵入して損傷した上皮バリアを修復し、ガス交換を行う肺胞細胞に分化せずにSOX2+気道細胞として存続する（13-17）。これらの上皮細胞は、培養オルガノイドのように拡大した内腔の周囲で自己組織化するか、破壊された肺胞の周囲に残っている基底膜に沿って広がるかして、極性を変え、微小嚢胞を形成するものと思われる。分子生物学的には、加藤らによるCOVID-19マイクロシストでも指摘されたように、そのP63+細胞起源は、転写制御因子P63、KRT5、ITGB6、EPHB2などの基底膜シグネチャーをポストウイルスポッドに付与している。COVID-19マイクロシストとIPFハニカム嚢胞の類似性は、傷ついた肺の修復プロセスの限られたレパートリーを反映しているかもしれないし、IPF発症における遺伝的素因と相互作用するウイルス性呼吸器感染症の役割を示唆しているかもしれない。