うつ病は脳内物質特にセロトニン(5-hydroxytryptamine or 5-HT)の異常に基づく病態でありという考えは影響力があり抗うつ薬の正当化の根拠となっている。1990年代SSRIの出現によりさらに今考えは強固となった。一般市民までもうつ病は「化学物質の不均衡 ‘chemical imbalance’」と信じられ、医師たちも賛同するものが多く、メディアでも当然のごとく取り扱われている。一方で、抗うつ薬の効果はプラシーボ増強効果やemotionのrestrictやbluntに基づくものという考えもある。
うつ病のセロトニン理論が非常に大きな影響力を持っているにもかかわらず、関連する証拠を統合した包括的なレビューはまだない。大うつ病性障害のプロスペクティブバイオマーカーを検討した同様のレビュー のモデルに従って、関連する研究の主要分野の「包括的」レビューを実施
The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence
Systematic Review Open Access
Molecular Psychiatry (2022) Published: 20 July 2022
Joanna Moncrieff, et al.
https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
うつ病のセロトニン仮説はいまだに影響力がある。我々は，うつ病がセロトニン濃度または活性の低下と関連しているかどうかに関する証拠を，主要な関連研究領域の系統的包括的レビューで統合し評価することを目指した。PubMed，EMBASE，PsycINFOを，それぞれの研究分野に適した用語を用いて，その創刊から2020年12月までの期間に検索した。以下の分野における系統的レビュー、メタアナリシス、大規模データセット解析が確認された：体液中のセロトニンおよびセロトニン代謝物、5-HIAA濃度、セロトニン5-HT1A受容体結合、画像または死後測定によるセロトニン輸送体（SERT）レベル、トリプトファン枯渇研究、SERT遺伝子関連、SERT遺伝子-環境相互作用。
身体的条件と関連したうつ病の研究、およびうつ病の特定のサブタイプ（例：双極性うつ病）は除外。
2人の独立した査読者がデータを抽出し、AMSTAR-2、適応されたAMSTAR-2、または大規模な遺伝子研究のためのSTREGAを使用して、含まれる研究の質を評価した。研究結果の確実性は、GRADEの修正版を用いて評価した。個々のメタアナリシスの結果は、重複する研究が含まれているため、統合しなかった。本レビューはPROSPEROに登録された（CRD420207203）。17件の研究が含まれた。システマティックレビューとメタアナリシス12件、共同メタアナリシス1件、大規模コホート研究のメタアナリシス1件、システマティックレビューとナラティブシンセシス1件、遺伝子関連研究1件、アンブレラレビュー1件であった。 レビューの質は様々で、一部の遺伝学的研究は質が高かった。
セロトニン代謝物である5-HIAAを調べた重複研究のメタアナリシス2件では、うつ病との関連は示されなかった（最大n＝1002）。
血漿セロトニンに関するコホート研究の1つのメタアナリシスでは、うつ病との関係は示されず、セロトニン濃度の低下が抗うつ薬の使用と関係しているという証拠が示された（n = 1869）。
5-HT1A受容体を調べた重複研究の2つのメタアナリシス（最大n = 561）、SERT結合を調べた重複研究の3つのメタアナリシス（最大n = 1845）では、一部の領域で結合が減少しているという弱い、一貫性のない証拠が示された。これは、これが本来の原因異常であれば、うつ病患者のシナプスのセロトニン利用率の増加と一致することになる。しかし、抗うつ薬の使用歴の影響を確実に除外することはできなかった。
tryptophan depletion研究のメタアナリシスでは、ほとんどの健康なボランティア（n = 566）には効果がなかったが、うつ病の家族歴がある人（n = 75）には効果があるという弱い証拠が見つかった。別の系統的レビュー（n = 342）およびその後の10件の研究のサンプル（n = 407）では、ボランティアに効果がないことが示された。2007年以降、tryptophan depletion研究のシステマティックレビューは行われていない。
SERT遺伝子に関する最大かつ最高品質の2つの研究、1つの遺伝子関連研究（n = 115,257）と1つの共同メタ分析（n = 43,165）は、うつ病との関連、または遺伝子型、ストレス、うつ病間の相互作用を示す証拠を明らかにしなかった。セロトニン研究の主要分野では、セロトニンとうつ病の間に関連性があるという一貫した証拠はなく、うつ病はセロトニンの活性または濃度の低下によって引き起こされるという仮説の裏付けもない。抗うつ薬の長期服用がセロトニン濃度を低下させるという可能性と一致するエビデンスもあった。
問題のこの記事なのだが・・・
Low Serotonin Not Necessarily Connected To Depression Risk, Study Finds
Jul 27, 2022 06:30 AM By Jan Cortes
セロトニンは気分や行動に影響を与える神経伝達物質であることから、過去に専門家はセロトニンレベルがこの症状に密接に関係していると理論化しました。そのため、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が抑うつ症状の治療に有効であると考えられてきた。
しかし、新しい系統的なアンブレラ・レビューは、この長年の考え方に異論を唱えた。Molecular Psychiatry誌に掲載されたこの研究では、セロトニンレベルの低さが人のうつ病リスクに影響するという考えを支持する証拠はほとんどないことが判明した。
17のシステマティックレビュー、メタアナリシス、大規模データベース研究（動物実験やうつ病のサブタイプに関する研究は含まない）のデータを調べたところ、トリプトファンの低レベルがうつ病の家族歴を持つ人に影響を与えるかもしれないという弱いエビデンスが見出された。
トリプトファンは、人のセロトニンレベルを低下させる。しかし、ほとんどのデータは、セロトニンレベルの低さはうつ病とは関係がないことを示唆していた。それに対して、研究者らは、抗うつ薬の長期服用が体内のセロトニンレベルの低下につながるかもしれないという証拠を見出した。
「この論文の主なメッセージは、数十年にわたって蓄積された科学的証拠は、うつ病がセロトニンの欠乏によって引き起こされるという説を支持しない、というものです。セロトニンは、うつ病に関与すると考えられている主要な脳内化学物質であり、現代において最も徹底的に研究されている物質なので、うつ病は化学物質の不均衡が原因であるという考えは、科学的に確立されていないということになります」と、研究著者であるロンドン大学のジョアナ・モンクリフ教授が述べている。
他の専門家によれば、この新しい研究は、臨床的なうつ病に対する抗うつ剤の使用に対する人々の見方に影響を与えるかもしれないとのことです。人々は、抗うつ剤を即効性のある「治療薬」ではなく、うつ病の治療計画の一部と考えるようになるかもしれない。
説明スキームの崩壊はあったとしても・・・
臨床レベルでは、プラセボ比較でHamltonスケールなど効果あるんですけどね
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