肺胞上皮細胞CD38：細胞老化と線維化促進 IPF治療につながるか？

CD38 Mediates Lung Fibrosis by Promoting Alveolar Epithelial Cell Aging

Huachun Cui ,et al.

AJRCCM, https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2151OC       PubMed: 35687485

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202109-2151OC

【背景】特発性肺線維症（IPF）は肺胞上皮細胞（AEC）の様々な傷害に起因するとする一般的なパラダイムであり、AECの老化が病態の主要なドライバーであるとの認識が広まっている。しかし、肺線維症における肺胞上皮の老化が、どのような要因によって引き起こされるのかについては、まだ十分に解明されていません。肺胞上皮の老化を抑制し、病態の進行を抑制する方法は、依然として課題である。

【目的】 AEC CD38 (cluster of differentiation 38)が細胞の老化と肺線維化を促進する役割を明らかにすること。

【方法】 シングルセルRNAシークエンス、リアルタイムPCR、フローサイトメトリー、ウェスタンブロッティングを用いた。

【測定方法と主な結果】 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）ヒドロラーゼの基幹分子であるCD38が、AECの老化と肺線維化の促進に極めて重要な役割を果たすことを見いだした。IPF肺においてCD38の発現が増加し、患者の肺機能と逆相関していることを見出した。CD38は主にヒト肺実質のAECに存在し、IPFのAECでは顕著に誘導されていた。同様に、CD38の発現は、若齢マウスの線維化肺のAECで上昇し、老齢マウスのAECではさらに上昇した。これは、老齢動物におけるAECの老化表現型の悪化と肺線維化の悪化に対応していた。その結果、CD38の上昇は細胞内のNADを低下させ、NAD依存性の細胞・分子活動の老化を促進させることがわかった。さらに、CD38の遺伝的および薬理学的不活性化により、これらのNAD依存的事象が改善され、ブレオマイシン誘発肺線維症が改善されることを明らかにした。

【結論 】本研究は、肺胞CD38を標的とすることが、この病態を治療するための新規で効果的な戦略であることを示唆している。

エディトリアルから

特発性肺線維症(IPF)は老化が単一の最も重要な危険因子として浮上し、世界的な高齢化に伴い、IPFの発生率は大幅に増加すると予想される。細胞レベルでは、いくつかの特徴が老化のドライバーとして同定され(Hallmarks of the ageing lung　　Eur Respir J　. 2015 Mar;45(3):807-27. doi: 10.1183/09031936.00186914., 　Hallmarks of aging-based dual-purpose disease and age-associated targets predicted using PandaOmics AI-powered discovery engine. Aging (Albany NY) 2022;14:2475–2506.)、IPFは強い老化の特徴を示し、罹患した肺の再生をひどく損なわれる。これらの特徴の中には、細胞老化および代謝リプログラミングがあり、これらはIPFにおいて、特に肺胞II型(ATII)細胞における有意な細胞変化として記載される。 線維症の一過性の発症は、肺線維症のブレオマイシンマウスモデルを特徴付ける。しかし、ブレオマイシンが老化動物に投与されると線維症は持続的となり、自然消退しない線維症の発症における肺老化の寄与が重要視される。 細胞老化の増加は、老化に関連する分泌表現型をもたらし、老化した肺における炎症誘発性および線維性促進性環境において最高潮に達する。同時に、クロトやSIRT1(サーチュイン1)などの老年保護因子がダウンレギュレートされる。ATII細胞における細胞老化の主な要因は不完全に理解されており、上流の調節因子を解読することは、このプロセスを軽減または逆転させるための治療標的を同定する上で重要なステップとなるであろう。

本論文、Cuiらは、肺線維症につながるATII細胞のミトコンドリア機能不全および細胞老化を促進する上での、枢機卿ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)加水分解酵素CD38の役割について述べている。著者らは、マウスモデル、細胞株、および初代マウス細胞を用いて、NADを消費する酵素であるCD38が線維症を増加させることを明らかにした。同時に、IPFおよび実験的線維症の両方において、ATII細胞におけるNAD濃度の低下がある。NAD濃度の変化は、文献によく記載されている細胞エネルギー学およびミトコンドリア機能の差動調節を伴う。同様に、著者らは、実験的線維症およびIPF患者からの肺の外植における老化ATII細胞の存在を確認。

老化した肺におけるCD38の過剰発現を引き起こす原因は不明のままであり、老化したヒト肺におけるメカニズムを定義するために将来の研究が必要である。この論文で著者らは、ATII細胞株におけるCD38の過剰発現がNAD濃度の低下、ミトコンドリア機能障害、および細胞老化の増加につながることを実証した。注目すべきことに、CD38ダウンレギュレーションまたは阻害は、インビトロブレオマイシン誘発性細胞老化およびミトコンドリア機能障害を鈍らせ、CD38が有望な薬理学的標的であることを示唆している。NAD濃度を低下させることにより、CD38過剰発現は、サーチュインおよびポリADP−リボースポリメラーゼなどの主要なNAD消費酵素を阻害し、観察されたミトコンドリアおよび老化効果に寄与する可能性が高い。

線維症の他のモデルでは、in vivoのCD38阻害が老化マウスの線維症を効果的に減少させ、ミトコンドリア機能を改善し、細胞老化を減少させることが同定されている。Cuiらの記事では、同様に、CD38ノックアウトマウスは肺線維症の発症から保護されている。さらに重要なことに、ブレオマイシン誘発性線維症は、CD38の分子阻害によって逆転させることができる。

この研究は、IPF患者のATII細胞における細胞老化の特徴を特定する文献が増えていることを基盤としている。血清溶解薬の助けを借りて細胞老化などの特定の特徴を標的にすることは、有望な前臨床結果を示し、ヒトでのファーストインヒト試験はIPF患者における初期忍容性を示した。これは、IPFにおける細胞老化メカニズムを標的とする治療法の適用可能性をさらに強調する。CD38阻害が細胞老化の程度を低下させるだけでなく、酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリア機能障害を元に戻すという知見は興味をそそられ、CD38が複数の老化関連メカニズムのマスターレギュレーターであると主張している。これは、老化プロセスが高度に相互に関連していることを示唆しており、1つの老化メカニズムを標的にすることが他の老化メカニズムの1つまたはすべてにプラスの影響を与える可能性があることを示唆する「基本的な老化メカニズムを標的とする単一理論」を支持している。興味深いことに、老化細胞を消去する治療法は断続的に投与することができ、潜在的なオフターゲット効果が減少することを示唆している。慢性閉塞性肺疾患などのATII老化に関連している他の加齢性肺疾患におけるCD38の役割を理解することは、特に興味深いことであろう。

これらの研究は、CD38の薬理学的阻害が肺線維症の関連マウスモデルにおいて予防的および治療的利益の両方を有することを実証しているが、新規IPF療法としてのCD38阻害の臨床応用に向けて移行する際には、いくつかの未知の点を考慮する必要がある。著者らは、ブレオマイシン投与の1週間後にCD38阻害の効果を示した;IPF患者に見られるように、CD38阻害が線維化の14〜21日後に確立された線維症を元に戻すことができるかどうかは不明のままである。さらに、この研究は限られたヒトデータを提示しており、ヒト疾患への適合性を確認するためには、精密切断肺スライスなどのIPFのヒト前臨床モデルが必要である。ここでも、ATII細胞だけでなく、線維性肺においてCD38を発現する。基底細胞および基底細胞などの他の上皮細胞は、検出可能なCD38発現を示しており、CD38と他の細胞型における早期老化との関係に対処するために将来の研究が必要である。同様に、線維芽細胞などの他の老化細胞は、IPFの病因に関与しており(、CD38を過剰発現していないようであり、これらの細胞集団に対するCD38阻害の効果は依然としてとらえどころがない。

これは、IPF患者のATII細胞における細胞老化を標的とする熱意を減じるものではないが、特定の治療戦略に対する細胞型特異的感受性をさらに特徴付ける必要性を強調する。さらに、複数の細胞コンパートメントにおける異なる老化の特徴に影響を与える併用療法の潜在的な市場と約束を強調するものである。

要約すると、このエキサイティングな研究は、CD38を線維性ATII細胞における老化特徴の潜在的な調節因子として同定し、加齢に関連するIPFを標的とする可能性のある新規治療戦略としてのCD38阻害を示唆している。

CD38（Cluster of Differentiation 38）、別名cyclic ADP ribose hydrolaseは、CD4+、CD8+、Bリンパ球、ナチュラルキラー細胞など多くの免疫細胞（白血球）の表面に存在する糖蛋白質[5]。CD38は、細胞接着、シグナル伝達、カルシウムシグナル伝達にも機能する[6]。

ヒトでは、CD38タンパク質は第4染色体上に位置するCD38遺伝子によってコードされている[7][8]。CD38はCD157のパラログであり、これもヒトでは第4染色体（4p15）上に位置している[9]。

CD38の臨床的意義

CD38の機能喪失は、免疫応答障害、代謝障害、及びおそらく自閉症に関連する社会的健忘を含む行動変容と関連している[18][24]。

内皮細胞上のCD31はナチュラルキラー細胞上のCD38受容体に結合し、これらの細胞が内皮に付着することを可能にする[25][26]。内皮細胞上のCD16に付着する白血球上のCD38は、白血球が血管壁に結合し、白血球が血管壁を通って通過することを可能にする[9]。

サイトカインであるインターフェロンγとグラム陰性菌の細胞壁成分であるリポ多糖はマクロファージ上のCD38の発現を誘導する[26] インターフェロンγは単球上のCD38発現を強く誘導する[18] サイトカインの腫瘍壊死因子はcADPRを介してCa2+を誘導し、それによって喘息を引き起こす機能不全収縮性を増加させて気道平滑筋細胞上のCD38を強く誘導する[27].

CD38タンパク質は、細胞活性化のマーカーである。HIV感染、白血病、骨髄腫、[28] 固形腫瘍、II型糖尿病、骨代謝、およびいくつかの遺伝的に決定された状態に関連している。

CD38は気道収縮性過敏症を増加させ、喘息患者の肺で増加し、それらの患者の気道平滑筋の炎症反応を増幅させる[15]

CD38の発現増加は、慢性リンパ性白血病における好ましくない診断マーカーであり、疾患の進行の増加と関連している[29]。CD38は、ヒトインフルエンザ感染時にin vivoで形質細胞様樹状細胞（pDC）上で発現上昇し、CD38をブロックすることでpDCがin vitroでI型インターフェロンを生産する能力を阻止する[30]。

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