心房細動焼灼術：成功率高い報告、IF、サンプル数、有名筆者に世は引きずられる

心房細動への高周波カテーテル焼灼術研究において、成功率高い報告は引用数と独立した相関があり、おそらくcitation biasと思われる。

文献読者は、実際のデータより有効性高いというイメージをもってしまうリスクがある。


Association Between Success Rate and Citation Count of Studies of Radiofrequency Catheter Ablation for Atrial Fibrillation
Possible Evidence of Citation Bias
Alexander C. Perino, et. al.
CIRCOUTCOMES.114.000912
Published online before print September 9, 2014,
doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.000912

1990年から2012年までの心房細動への高周波カテーテル焼灼術の観察研究・臨床トライアルの系統的検索。 

Generalized Poisson regression を研究成功率と総引用カウントでその相関を推定。
補正として、サンプルサイズ、ジャーナルのインパクトファクター、出版からの期間、研究デザイン、1stか最終投稿者名がコンセンサス定義のpre-eminent expertかの因子を用いた。 

登録クライテリア合致174論文(36289名)。

出版からの期間という項目の補正にて、出版報告後５年後時点で、引用数は17.8％増加する（95% 信頼区間, 7.1 - 28.4%; p < 0.001)）

インパクトファクター・サンプルサイズ・ランダムトライアルデザイン・pre-eminet expert著者という要素を追加補正した後、引用数増加にて　18.6％, 95% CI; 7.6 - 29.6%増加　P < 0.0001。
 

フルモデルで、出版発表からの期間、インパクトファクター、pre-eminet expert著者は有意な共役性。一方、ランダム化対照トライアルデザインに共役性無し。

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どの分野でもそうだが、効果抜群でめだつ発表があればその発表に、そして、メジャーどころの記述者やIF、サンプルサイズなどもあれば、さらに、その報告を盲信することとなる。

なんたらスタディなんて、したり顔で、講演会の演者がしゃべり、上滑りが起きる
（COPDのUPLIFT研究なんて最たるもの・・・死亡率はセカンダリエンドポイントなのにプライマリのごとき扱いをする呼吸器学会の面々）


で、臨床の意思決定にミスリードをもたらし、多大なる被害をもたらす（まるで朝日新聞のように・・・）


クォリティーペーパーだったはずの朝日新聞が種々いんちき記事をかいて、世のプロパガンダ思考の方々

あの武田が販売予定の抗肥満薬は今度こそ本物？ FDA認可

FDAが3番目の抗肥満薬剤としてOrexigen Therapeutics社のContrave（（ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤））を認可し、日本の武田製薬がマーケット化することとなるだろうとの報道
http://www.nytimes.com/2014/09/11/business/new-drug-to-treat-obesity-gains-approval-by-fda.html?_r=0



”体重過多あるいは肥満症患者に本剤を長期投与した場合の安全性プロファイルに懸念が示されました。具体的には、本剤の承認のためには、体重過多あるいは肥満症患者に投与した場合の心血管系リスクを評価するために十分な規模および投与期間の無作為二重盲検、プラセボ対照比較試験を事前に実施し、心血管系リスクが本剤の有用性を損ねない知見を得ることが必要”とのことで、宿題がだされ、認可先延ばしされてもの



FDA記事：http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm413896.htm

カロリー制限・定期的運動とともに服用させた結果。

プラシーボに比較して4.1％の平均体重減少。

このトライアルでは少なくとも５％体重減少した比率は42％　vs　対照　１７％

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そういえば、武田の、あの、体重変化率がたったの約２％で、かつ、心血管イベントの発症抑制が示されていない、（インチキ？）肥満薬剤、オブリーン錠はどうなったのだろうか？

血液AB型は認知障害になりやすい？

血液型AB型で、第VIII因子様抗原（FVIII）高値の場合、認知障害リスク増加（年齢、人種・地域、性別補正）


もともと「第VIII因子様抗原（フォン・ヴィレブランド因子抗原）は、血液型O 型の場合、生理的に25～35％低値を示すため、血液型を考慮して判定」することが知られている。


AB型とFVIIIとの関連性を検討したところ、VIIIとさほど関連せず


ABO blood type, factor VIII, and incident cognitive impairment in the REGARDS cohort
Kristine S. et. al.

Neurology , Published online before print September 10, 2014, doi: 10.1212/WNL.0000000000000844Neurology 10.1212/WNL.0000000000000844

症例対照報告

年齢、人種・地域、性別補正後、認知機能障害との関連性
ABO群 オッズ比 1.82、　95％　信頼区間　[CI]　1.15 - 2.90
高FVIII（40 IU/dL高値）群：1.24 95% CI , 1.10 - 1.38

AB型の平均FVIIIは　142 IU/dL   (142 IU/dL; 95% CI 119–165) vs O型 (104 IU/dL; 95% CI 101–107)

FMIIIは、AB型群の18％分しか認知障害発生に寄与しておらず、有意差もなかった　(95% CI for mediation −30% to 68%)。

ベンゾジアゼピン使用とアルツハイマー病リスク

ベンゾジアゼピン使用は、アルツハイマー病リスク増加と関連し、長期間の暴露によるアルツハイマー病との相関増加は、その直接の関連性を疑う。

ベンゾジアゼピン使用そのものが、認知症リスク増加に関わる状況を示すにしても・・・


Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5205 (Published 09 September 2014)
Cite this as: BMJ 2014;349:g5205


症例対照　Quebec health insurance program database (RAMQ)：1796名のアルツハイマー病シドなんと、性別・年齢群、フォローアップ期間マッチ化対照比較

ベンゾジアゼピン使用歴は、アルツハイマー病増加リスクと関連
補正オッズ比　1.51、　95％　信頼区間；CI　1.36　～　1.69
不安・うつ・不眠補正にて、やや減衰　1.43； 95% CI; 1.28 ～　1.60

処方×日数投与　91未満程度の累積では相関無い

暴露密度について、処方×日数　91-180ではその関連性1.32 (1.01 ～ 1.74)、　180を超える場合 1.84 ( 1.62 ～ 2.08)で、　短時間作用薬では1.43　（1.27　～ 1.61 )、　長時間作用薬では 1.70 (1.46　～ 1.98)

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認知症早期症状としての不眠、すなわち、共役性によるものを、ある程度否定した検討・・・という次第。

WISDOM研究：COPD 3種吸入からステロイドを離脱すると・・・

重症COPD患者で3剤吸入しているのは稀ならず存在。そこで、ICS/LABA/LAMAの　ICSを抜いて、LABA/LAMAにした場合の影響は不明。

結論は、mMRCスコアにおいて差なし、SGRQスコアに差が見られた。この臨床的意義はわからないとのこと。FEV1の群間差は少ないが有意ではあった。


COPDのトラフFEV1　MCID（Am J Respir Crit Care Med. 2014 Feb 1;189(3):250-5）は、100mlなので・・・


LABA/LAMA合剤売りたい会社は、すでに、WISDOM試験の結果を報告した英国リバプール大学呼吸器・リハビリテーション内科教授であるピーター・カルバリ教授は、「スピリーバ®とLABAの併用投与を受けている重症から最重症のCOPD患者に、ICSを上乗せする必要はないかもしれないことが示唆されたことは朗報です」と宣伝利用している。



Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD
Helgo Magnussen, et. al.
for the WISDOM Investigators

NEJM Sep. 8, 2104DOI: 10.1056/NEJMoa1407154
Comments open through September 15, 2014 

【背景】吸入ステロイド＋長時間作用性気管支拡張剤併用治療は、重症COPD頻回急性増悪患者で推奨されているが、２種の長時間作用性気管支拡張剤に吸入ステロイドを負荷することのベネフィットは十分検討されてない。


【方法】
１２ヶ月、二重盲検、平行群研究で、COPD急性増悪歴ある2485名に3剤（チオトロピウム　18μg/日）、サルメテロール(50μg/日）、吸入ステロイド：フルチカゾン・プロピオン酸　500μg×2回）×6週間のrun-in period
ランダムに、12週間を超えて３つのステップにて3剤継続か、フルチカゾン中止するかを割り付ける。
プライマリエンドポイントは、初回中等度～重症COPD急性増悪までの期間。スパイロメトリー所見、健康状態、呼吸困難もモニターされる。


【結果】
継続鉱質コルチコイド継続使用に比べて、初回中等症・重症COPD急性増悪対応したステロイド中止群の事前設定非劣性クライテリアを、95％信頼区間上限の1.20として、結果、ハザード比　1.06; 95% CI, 0.94 - 1.19。


18週め、ステロイド離脱完了時、ステロイド群より、ステロイド中止群で、FEV1のトラフでその減少量は、38ml ( p < 0.001)、　同様の群間差(43ml)が52週目にも見られた(p = 0.001)
呼吸困難度の差はなく、ステロイド離脱群で健康状態はたいした差が無い。


【結論】チオトロピウム・サルメテロール併用重症COPD患者において、中等度から重度急性増悪は、吸入ステロイド中止後も、吸入ステロイド継続後と同様。
しかし、糖質コルチコイド中止最終段階でステップ間においてかなり肺機能の減少が見られる。　(Funded by Boehringer Ingelheim Pharma; WISDOM ClinicalTrials.gov number, NCT00975195.)

抗IL-5モノクローナル抗体： Mepolizumab：経口ステロイド節約効果、急性増悪減少効果

"Oral glucocorticosteroid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma"

 Bel EH, et al

N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1403291.

喘息維持療法にて経口ステロイド必要な患者を対象としたランダム化二重盲検において、IL-5結合・賦活化ヒト化(zmab)・モノクローナル抗体、メポリズマブ(mepolizmab)にて、、ステロイドsparing効果確認

プライマリアウトカムはステロイド使用量減量比率で、ステロイド減量戦略にしたがった減量尤度２．３９倍（９５％　信頼区間　１．２５－４．５６、 p=0.008)。ベースラインからの糖質コルチコイド投与量減少比率中央値は５０％。

 "Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma"

Ortega HG, et al

N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1403290.

持続的好酸球炎症と関連する繰り返す急性増悪を有する患者群で、高用量ICSで治療困難例

急性増悪率はプラシーボ比較でmepolizumab iv 群：47% (95% 信頼区間 [CI], 29 to 61) 減少mepolizumab sc 群：53% (95% CI, 37 to 65) (P < 0.001 for both comparisons)

ED受診、入院必要な急性増悪はそれぞれ32%、 61%減少。
３２週めに、FEV1ベースラインからの増加量はプラシーボに比較して100ml増加。　 (P = 0.02)、皮下では　98 ml増加　( P= 0.03)

mepolizumabのiv、scはそれぞれSGRQスコアのベースラインからの改善：　 6.4 、7.0 ポイント　(minimal clinically important change, 4 ポイント)ACQ-5スコアのベースラインからの改善：　　0.42 、 0.44 ポイント (minimal clinically important change, 0.5 points) (P < 0.001 for all comparisons)
安全性特性はプラシーボと同様

エディトリアル：
"Anti-interleukin-5 monoclonal antibody to treat severe eosinophilic asthma"
Nair P 
N Engl J Med 2014; DOI: DOI: 10.1056/NEJMe1408614.

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IL-5モノクローナル抗体　メポリズマブ（ボサトリア） 2012/08/22

インフルエンザ： ラピアクタ筋注にてウィルス消失時間・有熱期間短縮、全症状に関しては有意差示せず

インフルエンザ症状４８時間内、ペラミビル（日本名：ラピアクタ、Rapiva)注射投与１回で、血中ウィルス量減少させるというプラセボ対照比較研究。


だが、プライマリエンドポイントの症状改善まで期間短縮では有意差至らなかった。


日本で行われたPIIでは、臨床効果が示されていた。


ラピアクタ筋肉内投与：single dose peramivir (intramuscular [IM] administration)


Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy "Single Dose Peramivir For The Treatment Of Acute Seasonal Influenza: Integrated Analysis Of Efficacy And Safety From Two Placebo-controlled Trials" Whitley R, et al. ICAAC 2014;Abstract V-1297.
http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=3529&sKey=8f9238f9-e04e-4bfb-befd-542d6ae40678&cKey=5458bb77-3d3d-4285-8216-9a0c4d804db9&mKey=5d6b1802-e453-486b-bcbb-b11d1182d8bb

インフルエンザ症状消失までの期間中央値
peramivir300 mg 　：　113.2 hours
プラシーボ　：　134.8 hours
喫煙習慣・ウィルスシーズン・ウィルス型補正後　 p=0.161
非補正　　 p=0.047

熱改善までの期間中央値　24.0 hours vs　placebo (p=0.004)


投与４８時間内のインフルエンザ消失は有意　(p=0.009)で、NAIｓ感受性減少は稀




 二次情報： http://globenewswire.com/news-release/2014/09/06/664146/10097502/en/BioCryst-Announces-RAPIVAB-TM-Trial-Results-for-the-Treatment-of-Influenza-at-the-ICAAC-2014-Meeting.html