"引きこもり”診断のバイオマーカーって言い過ぎでは？

"Social withdrawal"は、用語であり病名ではないという批判もあるようだが、実際病態生理は未だ不明で、治療法も確立してない。

これこれ採血をしたら、「引きこもり」である採血バイオマーカーが存在すれば、診断や社会的介入、ひょっとしたら薬物治療の開発に役立つのかもしれない


ニュースで・・・

「引きこもりを診断する」血液バイオマーカーを発見、九大などの国際研究
news.livedoor.com/article/detail/14318814/

診断バイオｰマーカーと紹介されている

本当？

と、思いきや　原文・論文の結論に

「 This is the first report showing possible blood biomarkers for hikikomori, and opens the door to clarify the underlying biological pathophysiology of hikikomori.」

 と書いてあとして、診断バイオマーカーとは書かれてないが、バイオマーカーの可能性と記述してある



論文：　Blood biomarkers of Hikikomori, a severe social withdrawal syndrome
Kohei Hayakawa et al.
Scientific Reportsvolume 8, Article number: 2884 (2018)
doi:10.1038/s41598-018-21260-w


“引きこもり”では、対照(健康)と比べ、男女とも、avoidant personality score (回避パーソナリティ　スコア）高値、男性では 尿酸低値、女性ではLDL-C低値


回避パーソナリティ特性と、血中バイオマーカー、引きこもり関連心理的特性、trust game評価による行動特性の相関性あり


回避パーソナリティ特性は、男性ではHDL-C、尿酸と逆相関、女性ではFDP、hsCRPと正相関

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診断バイオマーカーというより、とっかかりのバイオマーカーですよ程度だと思うのだが・・・


診断バイオマーカーというなら、AU/ROC解析などで、感度・特異度など示してほしいものだ

米国：今年流行のインフルエンザA（H3N2)：ワクチン有効性 25%

米国内では今年、インフルエンザA(H3N2型)が、インフルエンザ感染の70％を占める
このウィルス種に対する暫定的ワクチン有効性はわずか25％に過ぎない( 25% (95% CI 13%-36%))と米国CDC
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/uritheflu/71181


他の種類は・・・

インフルエンザBでは　42% (95% CI 25%-56%)
インフルエンザH1N1では　 67% (95% CI 54%-76%) 

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/wr/mm6706a2.htm

有効性低下についての解説

多くの要素が関与していて、そもそもワクチン有効性は年齢や既感染、ワクチン接種歴により異なり、若年児ではH3N2のワクチン有効性高く、ワクチンがこの世代では流行中のH3N2ウィルスへ防御有効性高いことが示されている。
卵内培養中ワクチンウィルス血液凝固蛋白の遺伝子変化がワクチン免疫反応不良へと変わった可能性があり、ヒト血清データでは、流行中細胞培養A(H3N2)の抑制効果減少が示唆された。ワクチン種によりA(H3N2)へのワクチン有効性に、卵ベースと、卵以外ベースの製造で、ばらつき認めた。

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日本のワクチン　メーカー毎の vaccine efficacyは現実的のどうなっているのだろう？

喘息：モノクローナル抗体製剤のImmunogenicity（免疫原性）に関する問題

モノクローナル抗体製剤のImmunogenicity（免疫原性）に関する問題


ファセンラ:Benralizumabの攻撃対象題材となるかもしれない


Immunogenicity :antidrug antibody (ADA) assay


Understanding the Supersensitive Anti-Drug Antibody Assay: Unexpected High Anti-Drug Antibody Incidence and Its Clinical Relevance
Journal of Immunology Research Volume 2016 (2016), Article ID 3072586, 8 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2016/3072586

最近の免疫原性検査で異常に効率に免疫原性陽性率認めることがあり、完全ヒト型抗体でさえ、検出される。supersensitiveな検査から、ADAが容易に検出されるようになった。

時代背景から、喘息関連のBio製剤でも問題になってきた


Benralizumab

Out of 19 subjects treated with multiple doses of benralizumab, 4 exhibited evidence of immunogenicity (as measured by anti-drug antibodies).

In the 10-mg group, ADAs were detected in 3 subjects on day 8. One of these 3 subjects also tested positive for ADAs on day 29. No ADAs were detected after day 29.
One subject in the 75-mg group and 1 subject in the 250-mg group tested positive for ADAs on day 8; both subjects tested negative at the later times. No ADAs were detected in any subjects in the 750-mg or placebo group up to day 151 postdose. None of the samples that tested ADA positive tested positive for neutralizing activity.

Benralizumab – a humanized mAb to IL-5Rα with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – a novel approach for the treatment of asthma
Aasia Ghazi, et al.
Expert Opin Biol Ther. Author manuscript; available in PMC 2013 Mar 4.

Overall, treatment-emergent anti-drug antibody response developed in 13% of patients treated with FASENRA at the  recommended dosing regimen during the 48 to 56 week treatment period. A total of 12% of patients treated with  FASENRA developed neutralizing antibodies. Anti-benralizumab antibodies were associated with increased clearance of  benralizumab and increased blood eosinophil levels in patients with high anti-drug antibody titers compared to antibody  negative patients. No evidence of an association of anti-drug antibodies with efficacy or safety was observed.  The data reflect the percentage of patients whose test results were positive for antibodies to benralizumab in specific  assays. 

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761070s000lbl.pdf

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ヌーカラ
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mepolizumab, an Anti–Interleukin 5 Monoclonal Antibody, in HealthyJapanese Male Subjects
Naohiro Tsukamoto, et al.
Clinical Pharmacology in Drug Development
Submitted for publication 14 January 2015; accepted 4 June 2015

Overall, 15/260 (6%) of subjects treated with NUCALA developed anti-mepolizumab antibodies. The reported frequency may underestimate the actual frequency due to lower assay sensitivity in the presence of high drug concentration. Neutralizing antibodies were detected in 1 subject receiving mepolizumab. Anti-mepolizumab antibodies slightly increased (approximately 20%) the clearance of mepolizumab. There was no evidence of a correlation between anti-mepolizumab antibody titers and change in eosinophil level. The clinical relevance of the presence of anti-mepolizumab antibodies is not known.

The data reflect the percentage of patients whose test results were positive for antibodies to mepolizumab in specific assays. The observed incidence of antibody positivity in an assay is highly dependent on several factors, including assay sensitivity and specificity, assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125526Orig1s000Lbl.pdf

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ゾレア


Immunogenicity

No  anti -therapeutic  antibodies  (ATAs ) against  omalizumab  were  detected  across  all four  CIU studies.  Overall,  adequate  clinical  pharmacology  information  was  provided  in  support  of  this  supplemental BLA. 

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM393855.pdf

超加工食品：10％比率増加毎、がん全体及び乳がん10％超増加

Ultra-processed food　:

archive.wphna.org/wp-content/uploads/2016/01/WN-2016-7-1-3-28-38-Monteiro-Cannon-Levy-et-al-NOVA.pdf

Group 4: Ultra-processed food and drink products 

総脂肪、飽和脂肪、糖添加・塩添加、線維成分・ビタミン少ない
栄養成分以外に、新合成構成物、その中には発癌性を有するもの、例えばアクリルアミド、ヘテロサイクリックアミン（英: Heterocyclic amine、略称: HCA)、 多環芳香族炭化水素英:polycyclic aromatic hydrocarbon、PAHなどが、熱処理された食品に生じ、メイラード反応を生じる。２つめに、発癌性・内分泌攪乱特性を有する、例えば、ビスフェノールAなど。認可されているが、議論のある、加工肉内の次亜硝酸ナトリウムなどの添加物、酸化チタン((TiO2, 白色剤)これらは動物モデル、細胞モデルで発癌性示されている

Consumption of ultra-processed foods and cancer risk: results from NutriNet-Santé prospective cohort
Thibault Fiolet, et al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k322 (Published 14 February 2018)

Ultra-processed food 摂取は、包括的癌リスク増加と相関 (n=2228 cases; 食品中比率10％増加毎のハザード比  1.12 (95% 信頼区間 1.06 to 1.18); P = 0.02

これらの結果は、食品中の栄養の質（主要成分分析による脂質、ナトリウム、炭水化物摂取 and/or Western patte食）に関するいくつかのマーカー補正後も有意性残存

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糖質制限流行だが、加工食品や超加工食品が大量に入り込む可能性がある

RCT:変形性膝関節症へのアーユルヴェーダ”治療

変形性膝関節症へのアーユルヴェーダ”治療



Effectiveness of an Ayurveda Treatment Approach in Knee Osteoarthritis – a Randomized Controlled Trial

Christian S. Kessler,  et al.
Osteoarthritis and Cartilage
DOI: https://doi.org/10.1016/j.joca.2018.01.02
Open Access
www.oarsijournal.com/article/S1063-4584(18)30082-7/fulltext


According to

American College of Rheumatology (ACR) criteria に従い、OA患者への多施設ランダム化対照かオープンラベル・トライアル（ドイツの2病院クリニック、2プライベート外来クリニック）

multi-modal Ayurvedic treatment or multi-modal conventional care
12週間15回の治療

プライマリアウトカムは、12週後のWestern Ontario and McMaster University Osteoarthritis (WOMAC) Index
セカンダリアウトカムは、WOMAC subscale;疼痛性障害指数、疼痛経験スケール、疼痛・睡眠の質NRS(数値評価スケール）、QOL、気分、レスキュー薬剤使用、安全性評価



151名の被検者、Ayurveda n=77, 通常ケア n=74
WOMAC指数　ベースラインから１２週での変化は、Ayurveda群で通常ケア群より影響大  (mean difference 61.0 [95%CI: 52.4;69.6 vs 32.0 [95%CI: 21.4;42.6]) ;群間差有意  (p<0 .001="" 0.68="" ci:0.35="" d="" effect="" ohen="" p="" s="" size="">
12週後の全てのセカンダリアウトカムも同様

効果はフォローアップ6ヶ月、12ヶ月後維持

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変形性関節症への漫然と行われている日本での“整形リハビリ"よりは、科学的根拠ありと言わざる得ない・・・と書こうと思ったが・・・　反発ありそうで書き込まない

米国FDA認可: 軽症外傷性頭部損傷(mTBI)評価のための血液検査 Banyan BTI

軽症外傷性頭部損傷(mTBI)評価のための採血検査
(Banyan BTI^TM)https://www.banyanbio.com/）　
マーケッティング米国FDA許可

CT放射線被曝の必要性が減少することを評価された

FDA News Release
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm596531.htm

UCH-L1　:  ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1
GFAP　: glial fibrillary acidic protein


頭部外傷後１２時間内に評価
３-４時間で結果判明


根拠トライアル：　 ALERT-TBIトライアル
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01426919

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これら検査は、必ずしも疾患特異的ではないらしい

 Glial Fibrillary Acidic Protein and Ubiquitin C-Terminal Hydrolase-L1 Are Not Specific Biomarkers for Mild CT-Negative Traumatic Brain Injury
To cite this article:
Posti Jussi P.,  et al. , and TBIcare Investigators.
Journal of Neurotrauma. April 2017, 34(7): 1427-1438. https://doi.org/10.1089/neu.2016.4442

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<バイオマーカー解説>

Biomarkers of Traumatic Brain Injury: Temporal Changes in Body Fluids
Harel Adrian,  et al.
eNeuro 8 December 2016, 3 (6) ENEURO.0294-16.2016;
DOI: https://doi.org/10.1523/ENEURO.0294-16.2016
http://www.eneuro.org/content/3/6/ENEURO.0294-16.2016

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日本で認可されると、交通外傷、スポーツ外傷、日常外傷などに影響をもたらすことだろう。高齢者転倒・頭部打撲って結構多い

乳幼児期感染とIQと精神疾患の関連

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入院必要な小児期感染症と、IQ及びNAPとの関連性の報告
住民ベース長軸コホート研究(スウェーデン）

感染：誕生から13歳までの感染症入院



Association of Childhood Infection With IQ and Adult Nonaffective Psychosis in Swedish Men
A Population-Based Longitudinal Cohort and Co-relative Study
Golam M. Khandaker,  et al.
JAMA Psychiatry. Published online February 14, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.4491
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2671412

フォローアップ終了'(2011年)時点での被検者年齢　平均(SD)  30.73(5.3)歳
感染、特に小児若年期での感染は、IQ低下と関連 (補正化差平均　誕生から1歳 : –1.61; 95% CI, −1.74 to −1.47) 、成人NAPのリスク増加と関連  (a補正化差平均　誕生から1歳 :  1.19; 95% CI, 1.06 to 1.33)
発症前IQと成人NAPと線形相関あり、前駆期prodromal症例除外後も相関性維持  (補正ハザード比 / IQ 1ポイント増加毎: 0.976; 95% CI, 0.974 to 0.978).

感染とNAP、IQ-NAP相関は一般住民でも、暴露不一致のfull-sibilingペア（生物学的両親同一の子供）でも同様
感染とNAPの相関は共に中等  (乗数的, β = .006; SE = 0.002; P = .02 、加算的, β = .008; SE = 0.002; P = .001) で、IQにより mediated (β = .028; SE = 0.002; P < .001)

 小児期感染はNAPリスクと、低IQレンジで、高IQレンジに比べかなり相関する

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小児期、特に、1歳未満の感染症はその後の精神疾患、IQに関連するという報告





日本語訳がみつからない
↓

Nonaffective psychosis (NAP):Denoting or relating to mental disorders which are not characterized by disturbance of mood.
These psychoses have been named differently in different countries, including cycloid psychosis in German-speaking countries, bouffée délirante in French-speaking countries, and reactive or psychogenic psychosis in Scandinavian countries [2]. These psychoses are also classified very differently in the two common classification systems, the American Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) [3] and the International Classification of Disease (ICD-10) [4].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3662493/


情動障害: affective disorderなので、情緒・・・としそうだが、一方、統合失調気分障害という時にもaffectiveを使うため・・・ますます混沌