P値 0.05 → 0.005 へ

ピーチとどこぞかの航空会社が合併するとか・・・今回、それではないP値の話


これは下記Natureの解説となっている

The Proposal to Lower P Value Thresholds to .005
John P. A. Ioannidis, et al.
JAMA. Published online March 22, 2018. doi:10.1001/jama.2018.1536

すでに、ゲノミクスの話では、有意性閾値は 5×10^-8が用いられており、0.05、0.01という常識は崩れつつある。 とはいうものの要約、フルテキストの96％は 0.05以下というP値を記載

P値といえば 0.05未満、時に 0.01未満とするがその問題点としての誤用、過剰信頼、誤解など指摘され続けている。ASA(American Statical Association)2016年ステートメントにおいて、最多の誤解は｢仮説が真である確率｣というもの。例えば、｢帰無仮説が2％ほど真実であり、対立仮説が98％正しい｣という表現。full reportと透明性が適切なレポートには要求されるが、P値はそれを保証するものでなく、逆に、P値小さければ選択性・非透明性の可能性の疑義を持たなければならない。P値は特異的な閾値を超えるかどうかで科学的、ビジネス的、政策決定を決めてしまうことがあることで、P値は結果の重要性、effect sizeを測定しているものではないことが重要
P値が少しだけ下回るような報告では誤謬である可能性あり 

P値閾値を 0.05から0.005へ移動することで、過去の生物学的文献の1／3ほどを示唆的というカテゴリーにシフトすることになり、雑に言えば｢白黒｣｢有意・非有意｣区分けには便利

総説的には、歓迎の方向と読み解いた


Redefine statistical significance
Daniel J. Benjamin, et al.
https://www.nature.com/articles/s41562-017-0189-z

We propose to change the default P-value threshold for statistical significance from 0.05 to 0.005 for claims of new discoveries.

ベイズ因子とP値の関係



P値閾値と偽陽性率

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プライマリエンドポイントではないセカンダリエンドポイントでP値 0.05近傍の報告を後生大事にして、治療方針決定上のガイドラインを提示するお偉いさんのいる学会があるらしい(皮肉）

オピオイド使用は侵襲型肺炎球菌感染のリスク要素

オピオイド使用は、侵襲型肺炎球菌症リスク増加と関連し、IPDの新しく認識されたリスク要素と考えられる


以前の報告から、オピオイドの免疫系（Tリンパ、Bリンパ、NK細胞、単球、樹状細胞、炎症、顔面駅など）への影響示唆されており、その関連性が疑われている


Opioid Analgesic Use and Risk for Invasive Pneumococcal Diseases: A Nested Case–Control Study
Andrew D. Wiese, et al.
Ann. Int. Med. 20 MARCH 2018

Published: Ann Intern Med. 2018;168(6):396-404. 

DOI: 10.7326/M17-1907

http://annals.org/aim/article-abstract/2672601/opioid-analgesic-use-risk-invasive-pneumococcal-diseases-nested-case-control


5歳以上の侵襲型肺炎球菌感染症　1223 症例 vs 24,399名の診断日、年齢、居住地域補正

症例群では、対照群よりオッズ高い（補正オッズ比  [aOR], 1.62 [95% CI, 1.36 to 1.92])

強い相関は、長時間作用 (aOR, 1.87 [CI, 1.24 to 2.82])、強作用性(aOR, 1.72 [CI, 1.32 to 2.25])、高用量　 (50 to 90 morphine milligram equivalents [MME]/d: aOR, 1.71 [CI, 1.22 to 2.39]; ≥90 MME/d: aOR, 1.75 [CI, 1.33 to 2.29]).


IPDスコア考慮、肺炎IPDと非肺炎IPDを別途分析しても同様

コーヒー摂取：動脈壁硬化への効果、身体機能への効果

Associations of Urinary Caffeine and Caffeine Metabolites With Arterial Stiffness in a Large Population-Based Study
Belen Ponte, et al.
Mayo Clinic Proceedings
DOI: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.12.010

カフェインの動脈壁硬化:arterial stiffnessへの影響を、カフェイン尿とその代謝産物の尿中排泄と、脈圧と脈波伝播速度：pulse wave velocity (PWV)の相関性検討

対象： 3つのスイスの都市一般住民からランダム選択した家族： 2009年11月25日〜2013年4月4日
24時間持続モニタリングによる収縮期・拡張期血圧、頸動脈大腿動脈PWVをapplanatiuon tonometryにて測定、他24時間尿サンプル

結果：863名、平均 ± SD 47.1 ± 17.6歳、24時間脈圧 41.9±9.2 mm Hg、PWV 8.0±2.3 m/s

尿中カフェイン排泄最小 vs 最大4分位比較にて上腕動脈脈圧　 43.5 (0.5)　vs  40.5 (0.6) mm Hg (P ＜ 0.001)

脈圧高値オッズ比 (95% CI)は、24時間尿中カフェイン排泄量　最小4分位 →　最大4分位で線形に減少　1.0 → 0.52 (0.31-0.89)→0.38 (0.22-0.65)→ 0.31 (0.18-0.55)   (P　＜　001)

平均(SE) PWVはカフェイン摂取最大4分位（最小4分位比較）で、有意に低下　(7.8 [0.1] vs 8.1 [0.1] m/s; P=.03)

同様関連性がパラキサンチンとテオフィリンで観察されるが、テオブロミンでは観察されない


結論：尿中カフェイン、パラキサンチン、テオフィリン排泄量は、動脈壁硬化指標減少と相関し、このことは、血圧降下効果を超える防御的硬化がカフェイン摂取に示唆された

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コーヒー摂取は2型糖尿病リスク軽減、心血管疾患リスク軽減と関連する

コーヒー摂取が身体活動性と関連するのではないかと仮説
特に、高齢者の身体機能障害、frailty、disabilityへのリスク軽減への関連性を検証

高齢者において、機能障害リスク増加とは関連せず、女性高齢者に敏捷性、移動性、ADLへのベネフィットの可能性

Coffee consumption and risk of physical function impairment, frailty and disability in older adults
Marcos D. Machado-Fragua et al.
First Online: 16 March 2018
European Journal of Nutrition pp 1–13

60歳以上3289名　前向きコホート
Seniors-ENRICAコホート (2008-2010)
コーヒー摂取量と2015年までの身体機能、frailty、障害測定（自己報告と客観測定）

コーヒー　1日2カップ以上で
女性においては、agility（敏捷性）障害リスク減少　ハザード比 [HR] 0.71, 95% 信頼区間 [CI] , 0.61-0.97, p=0.04)
肥満女性では、HR 0.60; 95% CI, 0.40 - 0.90 p 0=0.04

女性では、mobility障害リスク減少 HR 0.66; 95% CI, 0.46 - 0.95 , p trend 0.02
高血圧者で 0.70, 95% CI, 0.48 - 1.00 , p trend 0.05


 糖尿病者ではさらにADL障害リスク低下 HR 0.30 , 95% CI, 0.11 - 0.76

FEV1Q COPD予後最良指標？

296名のCOPD外来患者、後顧的検討

重症急性増悪、全原因死亡率予測に関して以下を比較

a) GOLDクライテリア
b) FEV1%pred ４分位
c) FEV1 z score ４分位
d) (FEV1·Ht^-2)_A カットオフ値として４分位使用
e) (FEV1·Ht^-2)_B カットオフ値として参照値 5を使用
f) FEV1·Ht^-3 ４分位
g) FEV1 quotient (FEV1Q):  FEV1 性別 Miller valueの比率 (FEV1 quotient,性別１パーセンタイル減少FEV1標準化指標

Eur Respir J 1010; 35: 873-882 https://pdfs.semanticscholar.org/6454/8ab13dcd94c10df4a8b047fbae6ea7de2191.pdf


急性増悪、死亡率に関して、g)が最良
次に、e)

Comparison of different staging methods for COPD in predicting outcomes
Tang-Hsiu Huang,  et al.
European Respiratory Journal 2018 51: 1700577; 
DOI: 10.1183/13993003.00577-2017

更年期血管運動症状へNK3R拮抗剤

経口neurokinin 3 receptor (NK3R) antagonis（MLE490）が、エストロゲン必要なしで血管運動症状短期・長期改善したと4週間の研究結果

いわゆる"hot flash"だがその頻度を day 3までに72％減少 95% CI, -81.3% 〜 -63.5%
頻度 51%改善維持


ランダム化二重盲検プラシーボ対照化単一施設交差トライアル


Neurokinin 3 receptor antagonism rapidly improves vasomotor symptoms with sustained duration of action
Prague J, et al
Menopause 2018; DOI: 10.1097/GME.0000000000001090.
https://journals.lww.com/menopausejournal/Abstract/publishahead/Neurokinin_3_receptor_antagonism_rapidly_improves.97600.aspx

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MLE4901治療3日目までに、ベースラインに比較して、ホットフラッシュ 72%減少 ( 95%CI, -81.3 to - 63.3%)
4週間の投与期間を通して effect size維持
重症度は、3日目まで 38%減少   (95% CI, −46.1 to −29.1%) (P＜ 0.0001 compared with placebo)
プラシーボ比較で 39% (95% CI, -47.5 to -30.1%) p = 0.0006

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かなり効果あるようだ・・・　

高齢者昼間過剰眠気：脳内βアミロイド蓄積と関連

昼間の過剰な眠気は、加齢と共に増加。長軸的には認知症と関連するとの報告もある。
筆者等の仮説としては、老人の昼間の眠気が、脳内のAβ蓄積と関連し、その後の認知症リスクと関連するのではないかと仮説



Epworth睡眠スケール10点以上の昼間の眠気と　carbon11標識PiB-PETの検討


認知症無し70歳以上283名、ベースライン眠気検査施行し2回連続でPiB-PETスキャン（2009年1月1日〜2016年7月31日）、合併神経疾患あり13.7％、45名を除外



Association of Excessive Daytime Sleepiness With Longitudinal β-Amyloid Accumulation in Elderly Persons Without Dementia
Diego Z. Carvalho,  et al.
JAMA Neurol. Published online March 12, 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2018.0049
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2674279

2回連続スキャンでの、Aβ影響部位（前頭前野、前帯状皮質、側頭葉）Aβ値の差(ΔPiB)
多因子線形回帰解析にてベースラインのEpworth睡眠スケールとΔPiB検討


初期検討 283名、平均(SD)年齢 77.1(4.8)歳、72.1％ 204名男性、63名で昼間過剰眠気

ベースラインEDSと有意に前帯状皮質、後帯状皮質、側頭葉領域での部位的Aβ蓄積と有意相関  (B coefficient = 0.031; 95% CI, 0.001-0.061; P = .04  0.038; 95% CI, 0.006-0.069; P = .02  0.033; 95% CI, 0.001-0.065; P = .04)

昼間過剰眠気とAβ蓄積の長軸的影響はベースラインでの前帯状皮質の全般的PiB陽性者で高い (B coefficient = 0.065; 95% CI, 0.010-0.118; P = .02) and cingulate-precuneus (B coefficient = 0.068; 95% CI, 0.009-0.126; P = .02) 

CARES研究：フェブリクの心血管安全性はザイロリックと同等と言えるか？

日本：帝人ファーマが販売（商品名フェブリク）。 米国：武田薬品工業子会社が販売（商品名：Uloric）ということなので武田の名前がでてくることに納得

 (Funded by Takeda Development Center Americas; CARES ClinicalTrials.gov number, NCT01101035.)

帝人が関係すると薬剤台無し（オルベスコ然り）になるからその方が良いかも



この治験結果、イベント率では非劣性を満たしているが・・・死亡率に関しては高率である。心血管疾患合併痛風患者の高尿酸血症に関してザイロリック処方しがたい理由が特にない場合にフェブリクをあえて選択する理由はない！・・・と私は思うのだが・・・

日本国内では帝人が関係している・・・ここのMR活動には疑念があり、今後、説明責任医療の現場で果たしていけるだろうか、注視すべきだと思う

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腎機能層別化：痛風及び心血管疾患患者 6190名ランダム化、３２ヶ月（最大　８５ヶ月間）フォローアップ：febuxostat（フェブリク） vs アロプリノール心血管安全性トライアル
多施設二重盲験非劣性トライアル

非劣性限界：プライマリエンドポイント（心血管死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中・緊急血管再建術必要な不安定狭心症）ハザード比１．３



Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout
William B. White, et al.  for the CARES Investigators
N Engl. J. Med. March 12, 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1710895
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895

トライアルレジメン中止　56.6％、フォローアップ中止 45.0%とやや不十分

修正ITT解析、プライマリエンドポイント発生　febuxostat群 335 10.8% vs アロプリノール群 321 (10.4%)  (ハザード比, 1.03; 片側上限 98.5% 信頼区間[CI], 1.23; P=0.002 for 非劣性)

全原因死亡及び心血管疾患死亡率はfebuxostat群で高率　(全原因死亡ハザード比 , 1.22 [95% CI, 1.01 to 1.47]; 心血管死ハザード比, 1.34 [95% CI, 1.03 to 1.73])

イベント解析に於けるプライマリエンドポイント及び全原因死亡・心血管死亡率の結果は修正ITT解析において同等

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この論文の結論は

痛風・心血管疾患合併状態において、フェブリクはザイロリックに比べ、心血管イベント副事象率に関して非劣性とした。全（原因）死亡率・心血管死亡率はザイロリックに比べフェブリクで高率 (Funded by Takeda Development Center Americas; CARES ClinicalTrials.gov number, NCT01101035.)

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【後述追加】
vs. ザイロリックだから、”高尿酸治療により心血管疾患リスク増加”という結論には即いたらないはず。・・・　そのような解釈している文にであってびっくりした。

なにせ、アロプリノールの急性心血管イベント発生抑制作用は一部症例においてみとめられているのだから・・・(BMC Cardiovasc Disord. 2017; 17: 76.)