スタチン心血管疾患リスク一次予防：ベネフィット・リスク

スタチンの心血管疾患一次予防治療は、与太話（薬害煽動左巻きGなど）を含め多くの議論が昔からある。ガイドラインは多く存在するが、ベネフィット・リスクに関わる体系的研究が十分でなかったからというのも理由。

患者にスタチンを処方するかどうかを決めるとき、医師はコレステロール値、BMI、喫煙などの多くのリスク要因を使用して、今後10年間に心臓発作や脳卒中に罹患する可能性を判断します。この数字が10％以上になると、多くの医療ガイドラインがスタチンの使用を推奨しています。しかし、いくつかのガイドラインではこの数字が7.5％になっていますが、スイスの一般開業医協会は20％からそうするよう提案しています。
大部分が心臓病組織によって作成されたこれらのガイドラインが信じられれば、40歳から75歳の間の全人口の3分の1以上がスタチンを予防措置として服用しなければならないでしょう。言い換えれば数億世界中の人々のPuhanによると、これらのガイドラインは、筋肉痛、白内障、肝障害、糖尿病などの望ましくない副作用を適切に考慮せずに策定されました。 「専門家によって設定された閾値は、体系的な研究に基づくものではない」

解説参照 URL


以下の研究で、筆者等の見積もりによると、スタチン推奨勧告対象者を半減することができるという

アトルバスタチンとロスバスタチンの方が、シンバスタチン・プラバスタチンよりベネフィット・有害性バランスが優れていた。


Finding the Balance Between Benefits and Harms When Using Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Modeling Study
Henock G. Yebyo, et al.
Published: Ann Intern Med. 2018.
DOI: 10.7326/M18-1279
http://annals.org/aim/article-abstract/2717730/finding-balance-between-benefits-harms-when-using-statins-primary-prevention

背景：多くのガイドラインは、心血管疾患(CVD)リスク一次予防のためのスタチン使用に対し、その後10年間のCVDリスク予測を用いている。しかし、ベネフィットに対し有害性がどのように考慮され、加重化されているか不明。
目的：スタチンが提供するネットのベネフィット上回るリスクの確率予測
デザイン：定量化ベネフィット・有害性バランスモデリング研究
データソース：　Network meta-analysis of primary prevention trials, a preference survey, and selected observational studies
対象者：CVD既往無き40−75歳
Time Horizon:10年間
Perspective:Clinicians and guideline developers.
介入:低- or 中等-量スタチン vs スタチン未使用
アウトカム測定：ベースラインリスク、スタチンの有益性および有害性の頻度および嗜好、非CVD死亡の競合リスクを考慮して、スタチンが少なくとも60％の純便益をもたらす10年間のCVDリスク。

Base-Case Analysis:
より若年男性はより高齢男性よりその後の10年間CVDリスク低い場合でもnet benefitあり　(閾値：40-44歳　14%  vs. 70-75歳　21%)
女性では、net benefit要求のためリスクが高い状態が要求される (閾値：40-44歳17%  vs. 70-75歳　22% )
アトルバスタチン（商品名：リピトール）とロスバスタチン（商品名：クレストール）は、シムバスタチンとプラバスタチンより10年リスク低くてもネットベネフィット高い

感度分析:多くの代替仮説でも同所見

COPD: 血中好酸球数減少は予後不良バイオマーカー

韓国からの報告


Blood eosinophil count as a prognostic biomarker in COPD
Published 31 October 2018 Volume 2018:13 Pages 3589—3596
International Journal of COPD 2018:13 3589–3596

【背景】血中好酸球増加はCOPD急性増悪予防に於ける吸入ステロイド反応性のバイオマーカーで、血中好酸球数減少は吸入ステロイド使用COPD患者で肺炎リスク増加と関連する。しかし、血中好酸球数に関する予後的役割の検討は少ない。COPD血中好酸球数に基づき関連因子と死亡率検討。

【目的】Lung Disease cohort (n=395) 、韓国COPD Kangwon University Hospitalの Dusty Area cohort (n=234) 。２つの合併コホートを３つに分ける：高 5%以上、中 2-5%、低 2％未満

【結果】高血中好酸球数群は

• ６分間歩行距離長く (high =445.8±81.4,　middle =428.5±88.0,  low =414.7±86.3 m)
• BMI高値(23.3±3.1, 23.1±3.1, 22.5±3.2 kg/m2 )
• 気腫指数低く (18.5±14.1, 22.2±15.3,  23.7±16.3)
• IC/TLC比高い (32.6±7.4, 32.4±9.2,  29.9% ± 8.9%) (P＜0.05)

生存期間は、好酸球数増加ほど増加 (high =9.52±0.23, middle =8.47±1.94, low =7.42±0.27 年間, P＜0.05)

多変量線形回帰解析で、気腫指標は血中好酸球数と独立して逆相関 (P＜0.05)

【結論】COPDPB類似：H31.2において、気腫重症度は血中好酸球数低値と関連し、生存期間の長さは血中好酸球増加と関連するが、多変量解析では明らかではなかった。

Keywords: blood eosinophil, COPD, biomarker

妊娠女性喫煙：子供への肺悪影響一部ビタミンCで軽減？

妊娠女性の喫煙はその子供に悪影響を与えることは確実、禁煙指導では禁煙できない場合、その子供の肺の発達を守るためには、ビタミンCが一部有効なのかもしれない


そのmaternal genotype であるα5 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) (rs16969968)と関連している。これは肺癌、COPDリスクと相関し、ニコチン依存性と関連するとされるが、この子供の肺発達機能への阻害にも関連するというのももう一つのこの報告からの知見

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Oral Vitamin C (500 mg/day) to Pregnant Smokers Improves Infant Airway Function at 3 Months (VCSIP): A Randomized Trial
Cindy T McEvoy , et al.
 AJRCCM Issues Articles in Press
https://doi.org/10.1164/rccm.201805-1011OC       PubMed: 30522343
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-1011OC

意義: 妊娠喫煙者へのビタミンC連日サプリメント投与にて新生児肺機能試験改善もたらすか？現行研究にて新生児肺機能試験を用いた新しいコホート結果にて検証

目的: 妊娠喫煙者の新生児がビタミンC連日サプリメント使用にて、3ヶ月齢のFEFs改善するか、プラシーボランダム化にて比較しα5nicotinic acetylcholine receptorとの関連性を検討

方法：ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル（3センター施行）。妊娠13−23週間妊娠女性251名ランダム化
ビタミンCランダム化125、プラシーボ 126

測定：プライマリアウトカム 3ヶ月齢FEF（raised volume rapid thoracic compression technique (Jaeger/Viasys)）


主要結果: ビタミンC投与・妊娠喫煙者新生児(n=113)で、プラシーボ投与・妊娠喫煙者新生児(n=109)に比較して
FEF7  200.7 vs 188.7 mL/sec [補正 95% CI for difference, -3.33 to 35.64]; p=0.10)
FEF50 (436.7 vs 408.5 mL/sec [補正 95% CI for difference, 6.10 to 61.30]; p=0.02)
FEF25-75 (387.4 vs 365.8 mL/sec [補正 95% CI for difference, 0.92 to 55.34]; p=0.04)

新生児FEFはα5 nicotinic acetylcholine receptor (rs16969968)の母体リスクalleleと逆相関性あるようである

結論:　妊娠女性へのビタミンC投与により事前設定セカンダリアウトカムである3ヶ月齢FEF50、FEF25-75の改善を示した。
Clinical trial registration available at www.clinicaltrials.gov, ID NCT01723696

Yearレビュー：MedPage Pulomonology

BMJ誌のクリスマス記事とともに、年末恒例Yea in Review


Year in Review: Pulmonology
https://www.medpagetoday.com/pulmonology/generalpulmonary/76610


As-needed asthma therapy, peanut oral immunotherapy, teen e-cig use made headlines in 2018

by Salynn Boyles, Contributing Writer
November 30, 2018

軽症喘息、重症喘息、COPD全ての治療新戦略が2018年のヘッドラインを形成した。ランドマークトライアルやティーンのe-シガレットに関する新しい公衆衛生的健康問題も。


喘息に関する治療戦略の変化と新規治療

軽症喘息は連日維持療法使用は最悪で、80％が処方治療アドヒアランス不良。ICS:ブデソニド＋LABA:ホルメテロールを含むfixed-dose吸入治療に、as-needed治療を加えることは、ICS単独維持療法、ICS+LABA固定の代替として有効
SYGMA 1 ＋ SYGMA 2 trialで、急性増悪予防、肺機能低下予防のため、fixed-dose inhalerに、as-needed treatmentを加えることは有効
(N Engl J Med 2018; 378:1865-1876、ATS年次集会：5月）

軽症喘息を含めた治療に関しゲームチェンジャーとなり得るか？とのコメント
（患者任せにシムビコート投げる医者もいると聞くが・・・そうなれば医療管理じゃなくなる・・・）

10月には、ファーストライン治療によるコントロール不良治療として、5番目のバイオ製剤Dupilumab (Dupixent) をadd-on治療として承認（アチャラの話）、中等度・重度、コントロール不良喘息、好酸球性phenotypeと経口ステロイド依存状態で重要な薬剤となるだろう。type 2 炎症に関するキー蛋白 IL-4とIL-13をブロックする作用
他のバイオ製剤も重症喘息へ承認されている；　 omalizumab (Xolair), which blocks IgE antibodies; and the anti-IL-5 drugs mepolizumab (Nucala), reslizumab (Cinqair), and benralizumab (Fasenra).

COPDトリプル治療は急性増悪を減少する

KRONOS trial(phase III) にて、budesonide＋glycopyrrolate＋formoterol を MDI(metered-dose inhalation) triple 治療投与にて肺機能改善、急性増悪減少 (RES国際会議：パリ、9月）（The Lancet Respiratory Medicine　VOLUME 6, ISSUE 10, P747-758, OCTOBER 01, 2018 ）
AstraZenecaスポンサートライアル：glycopyrrolate/formoterol fumarate合剤 (AstraZeneca's drug Bevespi)に比べ、 PT010は24週間治療で、中等度・重症COPD急性増悪率を52％有意減少

TRIBUTE trial(The Lancet Journal VOLUME 391, ISSUE 10125, P1076-1084, MARCH 17, 2018)　と　IMPACT trial (N Engl J Med 2018; 378:1671-1680)で、COPD triple-therapyと急性増悪リスク減少、肺機能改善指標との関連が示された。


KRONOS trial 研究者(Gary Ferguson）は、1−2年以内に、中等症・重症COPD患者へのtriple-therapyは急性増悪リスク増加なしの治療オプションとなり得ると語った。
FDA は、また、2018年、 GlaxoSmithKline's single-inhaler triple therapy Trelegy Ellipta (fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol)を、気流制限患者あるいは急性増悪経験患者へ、初めてtriple therapy承認している。

食物アレルギーへの経口減感作

 peanut oral immunotherapy (OIT) trial PALISADEからの結果：investigational OIT treatment AR101 を小児・10代のピーナッツ免疫寛容有意改善報告
OIT治療1年後、4-17歳で 67.2%が症状無くピーナッツ蛋白 600mgのトレランスを得た
対照群での25名に1名にトレランス
Phase III PALISADEでは11月シアトル、ACAAI年次集会で、NEJM(N Engl J Med 2018; 379:1991-2001)報告と同時に発表

Explosive Growth in Teen E-Cig Use

今年最大の公衆衛生上の問題の一つは中高生の電子タバコ使用、特にJuulブランドのようなpodあるいはカートリッジタイプのe-Cigarette使用の増加
11月の調査では、高校生の使用率が80％近く、中学生の使用率が50％増加していることが昨年11月に確認された。


CDCの2018年国家青年タバコ調査（National Youth Tobacco Survey）（NYTS）のデータによると、2018年に360万人の青年が定期的に電子タバコを使用していた。


9月、FDAのスコット・ゴットリーブ委員長は、10代の電子タバコの使用を「伝染病」と宣言し、同代理店が「FDAの歴史における最大の協調たばこコンプライアンス努力」に取り組むと発表した。


11月、Gottliebは、FDAが、ミントとメントールのフレーバーを除いて、コンビニエンスストアや他の小売店でフレーバ付き電子たばこの販売を制限すると発表。


FDAは、タバコ対策団体やNAACPのような団体から長い間要求されてきた可燃性紙巻きタバコのメントールの使用を禁止する予定。メンソールタバコは、アフリカ系アメリカ人や喫煙を始めている十代の若者の間で特に人気があり。


その禁止を制定するには、長いルール作成プロセスが必要

非糖尿病：スタチン薬剤別血糖増加作用比較

スタチンの糖尿病促進的影響を薬剤別比較

• アトルバスタチン（先発薬品：リピトール）とシンバスタチン（リポバス） p＜ 0.001
• ロスバスタチン（クレストール）、ピタバスタチン（リバロ） p ＜ 0.05
• プラバスタチン（メバロチン）、フルバスタチン（ローコール）は　有意差なしだが傾向

結局、コレステロール低下作用が弱いほど検証曖昧

powerとの比較検証が必要と思う


韓国 National Health Screening Cohort

Effect of statins on fasting glucose in non-diabetic individuals: nationwide population-based health examination in Korea
Jinkwon Kim, et al.
Cardiovascular Diabetology201817:155
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0799-4

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後顧的研究なのでさらなる検証必要だが、傾向は知ることができる

コレステロール低下パワーと血糖悪化作用とのバランスは？

http://www.mqic.org/pdf/UMHS_Statin_Dose_Intensity_and_Equivalency_Chart.pdf

DPP-4阻害剤は胆管細胞癌リスク２倍、GLP-1は灰色

既知：

• GLP-1インクレチンホルモンは、胆道系の胆管細胞へ増殖作用、抗アポトーシス作用を有する
• インクレチン・ベースの薬剤DPP-4阻害剤とGLP-1受容体アゴニストは、稀だが致死性リスク高い胆管細胞癌リスク増加の可能性有り
• 肝臓胆汁系がんのバランス不良がインクレチンベースの薬剤の大規模ランダム化対照トライアルの一部に認められたが、観察研究としてリアルワールドセッティングでの関連性検討されてなかった。

新規知見

• DPP-4阻害剤は胆管細胞癌リスク２倍
• GLP-1受容体アゴニストで同様の強度の関連性が見られたが統計学的有意性まで至らず
• インクレチン・ベース薬剤は故に、２型糖尿病で胆管細胞癌リスク増加の可能性

Incretin based drugs and risk of cholangiocarcinoma among patients with type 2 diabetes: population based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4880 (Published 05 December 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4880
https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4880



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	No of			Crude hazard	Adjusted hazard ratio
Exposure*	events	Person years	Incidence rate (95% CI)t	ratio	(95% Cl)
Other second or third line antidiabetic drugs	33	223531	14.8 (10.2 to 20.7)	1.00	1.00 (reference)
DPP-4 inhibitors	27	103362	26.1 (17.2 to 38.0)	1.70	1.77 (1.04 to 3.01)
GLP-1 receptor agonists	7	37041	18.9 (7.6 to 38.9)	1.20	1.97 (0.83 to 4.66)

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1.

• * Use of first line antidiabetic drugs was considered in models, but not presented in table. This group generated 38 events and 250 340 person years, yielding an incidence rate of 15.2 (95% confidence interval 10.7 to 20.8) per 100 000 person years.
• † Per 100 000 person years.
• ‡ Adjusted for age, sex, year of cohort entry, obesity, smoking status, alcohol related disorders, Charlson comorbidity index score, inflammatory bowel disease, gallbladder disease, glycated haemoglobin (HbA1c) level, and duration of diabetes.

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副作用が少ないため、頻用されるDPP-4阻害剤

あらためて、ベネフィット・リスク議論が必要

それにしても、がん部位は違うが・・・メトホルミンでは正反対の報告

:Metformin was associated with a reduced risk of HCC in a dose- response pattern. Users of both metformin and aspirin or metformin and statin had the lowest risk.

Metformin and risk of hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes
Liver International. 2018;38:2018–2027

肥満無呼吸vs肥満無呼吸なし：呼吸中の気道内系動的狭窄

肥満無呼吸症例は肥満無呼吸なし症例と比べ、有意に呼吸中上気道気道内径狭窄を示す


閉塞型無呼吸患者での覚醒時の上気道３次元変化は多く検討されているが、肥満存在での構造変化は明らかでないため上気道の解剖的特性と気道コンプライアンス（拡張性）について肥満OSA患者と肥満対照との比較



Dynamic Upper Airway Imaging during Wakefulness in Obese Subjects with and without Sleep Apnea
Yuan Feng , et al.
AJRCCM Vol. 198, No. 11 | Dec 01, 2018
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2171OC    
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2171OC       PubMed: 30040909
Received: November 03, 2017 Accepted: July 24, 2018



dynamic MRI：肥満OSA 157 vs 肥満対照 46
口蓋後方、舌後方、喉頭蓋の３つの体軸断面で覚醒時測定施行

気道面積と距離で比較
被検者特異的変動係数(CV)を気道サイズの変数として検証


共役要素補正後、呼吸中口蓋後方面積は対照群より無呼吸群で有意に少なく、気道の平均ベース、最大ベース、最小ベース何れでも少ない　(p=0.003,0.004,0.001)

気道狭窄は、前後面、側面ともに見られる (adjusted p<0 .05="" p="">
結果は年齢、性別、BMIマッチ化サブ・サンプルで同様

AHIと、無呼吸患者の口蓋後方及び舌後方領域の気道内径の動的測定値は、有意に相関

上気道画像と測定（２次元面積と線寸法で矢状断(sagital)・体軸断(axial)面測定）
A, 中央-矢状断で体軸断面の位置を示すmid-sagittal image showing the location of the axial images (RP, RG and Epi):
B, 中央-矢状断で硬口蓋頂上による上縁設定と　C4の底面による下縁設定；"上下縁の間の気道"を"中央矢状断気道面積"として、"垂直距離"を"気道長"と表現する
C-E は、３つの体軸断面の画像例　: 口蓋後方 (C)、舌後方 (D) 、　喉頭蓋 (E)
F は、気道外側及び前後次元測定方法の事例。側面及び前後次元測定は３つの体軸断面

RP = retropalatal, RG = retroglossal, EPI = epiglottal, AA = airway area, AL = airway length, UB = upper boundary, LB = lower boundary, AP = anterposterior, LAT = lateral

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説明されてきたとおりだと思うが、詳細に、狭窄部位明示されたところが有意義と思う

非肥満・無呼吸症例ではどうなのか？　今後の検討に期待したい