韓国・加湿器殺菌剤事件その後・・・喘息リスク増加

こっそり、興味もっていた事件


加湿器殺菌剤事件で文在寅・韓国大統領が謝罪　2017.8.8 18:17
https://www.sankei.com/world/news/170808/wor1708080034-n1.html

HDLI：humidifier disinfectant-induced lung injuryという呼称らしい急性肺障害

Humidifier disinfectant-associated children's interstitial lung disease.
American journal of respiratory and critical care medicine 2014; 189: 48-56.
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201306-1088OC

その後、加湿器販売中止前後の比較

Exposure to Humidifier Disinfectants Increases the Risk for Asthma in Children
Jisun Yoon ,et al.
AJRCCM  Vol. 198, No. 12 | Dec 15, 2018
https://doi.org/10.1164/rccm.201805-0840LE     
PubMed: 30192634
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-0840LE

Panel Study of Korean Children (PSKC) studyで、3歳未満の急性細気管支炎発症及び加湿器暴露小児では12ヶ月内の喘息リスク有意増加　(aOR, 2.25; 95% CI, 1.01–5.00, data not shown)


細気管支炎既往とHD使用要素による4区分比較

12ヶ月以内の喘鳴症状リスク  (aOR, 3.61; 95% CI, 1.93–6.72)、喘息診断既往　(aOR, 4.28; 95% CI, 2.38–7.72)、12ヶ月以内喘息治療 (aOR, 5.07; 95% CI, 2.52–10.20; Table 1) が　気管支炎既往なし群より既往有り群で有意に多い  (trend p value <0 .01="" 1.a="" fig="" p="">

喘息治療発生率は空気清浄機暴露・細気管支炎既往有りで一致して高率で、直近1年間の喘息治療歴は5歳で 5.9%、6歳で 9.6%、7歳で 10.2%
逆に、空気清浄器暴露してない細気管支炎既往小児では直近1年間の喘息治療歴少なく5歳　4.5％、6歳 5.9%、7歳 2.1%

ADAM9はCOPDの病態・病因に広範に関連

ADAM9は急性肺障害や喫煙障害性肺障害ではその役割は知られていた
肺気腫との関連性指摘

１) 肺気腫 (弾力線維分解、肺pneumocyteのアポトーシス過剰、白血球集積増加、特に肺胞マクロファージの増加）
2) 小気道線維化s (上記炎症細胞集積と線維芽細胞/筋線維芽細胞コラーゲン沈着）
3) 慢性気管支炎 (気管支上皮細胞metaplasia増加・気管支炎症増加)

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-1012ED?af=R


ということで、ADAM9はCOPDの病態・病因に広範に関連する可能性有り


ADAM9 ADAM metallopeptidase domain 9 [ Homo sapiens (human) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8754

This gene encodes a member of the ADAM (a disintegrin and metalloprotease domain) family. Members of this family are membrane-anchored proteins structurally related to snake venom disintegrins, and have been implicated in a variety of biological processes involving cell-cell and cell-matrix interactions, including fertilization, muscle development, and neurogenesis. The protein encoded by this gene interacts with SH3 domain-containing proteins, binds mitotic arrest deficient 2 beta protein, and is also involved in TPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor. Several alternatively spliced transcript variants have been identified for this gene. [provided by RefSeq, Jul 2010]

A Disintegrin and Metalloproteinase Domain-9: A Novel Proteinase Culprit with Multifarious Contributions to Chronic Obstructive Pulmonary Disease
 Xiaoyun Wang  et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2300OC
AJRCCM Vol. 198, No. 12 | Dec 15, 2018


研究理由: ADAMs (proteinases with a disintegrin and a metalloproteinase domain)のCOPDでの検討詳細なし

目的: ADAM9がCOPDと関連しているかヒト・マウスで検証

方法: ADAM9 血中・肺内測定値をCOPDと対照被検者で比較、in air- vs cigarette smoke(CS)暴露wild-type マウスでも検証
wild-type 及び Adam9−/− マウスにair かCS暴露 1-6ヶ月、COPD様病態があるか検証

測定と主要結果：ADAM9染色は肺上皮細胞・マクロファージで増加し、喫煙者、COPD患者ではより多く増加、pack-year喫煙歴に直接相関し、気道閉塞 and/or FEV1予測比に逆相関
気道上皮細胞ADAM9 mRNA値はCOPD患者で対象患者より高値、pack-year喫煙歴と直接相関
血中、BAL液、喀痰ADAM9値はCOPDと対照と同等

CS暴露はwild-typeマウス肺内でAdams９値を増加
Adam9-/-マウスは気腫発症、小気道線維化、気道粘液metaplasiaに防御的
CS-暴露Adam9-/-マウスは肺マクロファージ数減少、肺胞隔壁アポトーシス、肺elastin減少、BALF中vascular endothelial growth factor receptor-2 と epidermal growth factor receptor減少と関連


 Recombinant ADAM9は、上皮細胞のepidermal growth factor と vascular endothelial growth factor receptorが脱落、Akt prosurvival pathwayの活性化現象、細胞アポトーシス増加をもたらす


結論：ADAM9値はCOPD肺で増加し、臨床的変数として鍵
Adam9はマウスで肺気腫発症を促進し、大気道、小気道疾患も促進する
ADAM9抑制は、multiple COPD phenotypeへの治療アプローチとなり得る

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牛豚肉レッドミート：カルニチン由来腸内細菌叢TMAO産生で動脈硬化促進

牛や豚肉のような"red meat"ではカルニチンやコリンを多く含む。そして、腸内細菌を介してTMAOのような動脈効果促進性物質増加する

Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis
Nature Medicine volume 19, pages 576–585 (2013)


主にカルニチンからの腸内細菌叢によるTMA及びTMAO産生が重要で、コリンからのものではなさそうという報告

「カルニチン」論争再燃？


トリメチルアミン-N-オキシド：　trimethylamine N-oxide (TMAO)

食品中に含まれるレシチン(コリン)が腸内細菌によりトリメチルアミン(TMA)に代謝され、さらに肝臓においてFMO酵素によりTMAOへと代謝され、これがマクロファージを変化させアテローム性動脈硬化などの心血管疾患に結びついているとする論文がある。また赤肉などに含まれるカルニチンも同様に腸内細菌－肝臓代謝を経てTMAOとなり、これがアテローム性動脈硬化のリスクを高めているという報告もある。

Wiki


慢性の食事パターン上のTMAOの値、代謝、腎排泄の心血管リスク増加インパクトと腸管microbiotaの中間代謝産物：γ役割ブチロベタイン（γBB）、経口l-カルチニンサプリメントのγBB産生、TMA/TMAOへの異化についての検討

• TMAO値、代謝、腎排泄へ食事のインパクトは？
• TMAお値を減少/回復しCVDリスク減少するための介入は存在するか？

 "Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women"
Eur Heart J 2018
DOI: 10.1093/eurheartj/ehy799.

ボランティア(n=113)：ランダム化2-arm(高-、低-飽和脂肪)交叉デザイン研究
各々のarmで、３つの４週間等カロリー食（washout期間を各々設ける）を評価
蛋白は25%カロリーmetabolic kitchenで全食事準備
red meat、white meat、非meat蛋白のTMAO代謝への影響を検討

TMAOと他の代謝関連TMAを各食事期間最終で定量化
重isotope tracerにてランダムsubset(n=13)を設定調査

red meat慢性食では、white meatや非meat食とは異なり、血中・尿中TMAO増加（２倍超 P＜0.0001)
red meat食はTMAOのfractional腎排出減少(P＜0.05)するも、逆にカルニチン排泄増加、2つの腸管microbiota-産生代謝産物carnitine, γ-butyrobetaine,とcrotonobetaineは増加 (P ＜ 0.05)

経口アイソトープ暴露にてred meat、white meat( vs. 非-meat)では、カルニチンからのTMA及びTMAO産生は増加 (P ＜ 0.05)するが、choline. Dietary-saturated fat はTMAOやその代謝産物へインパクトなさなかった


慢性的red meat食では、全身性にTMAO値増加する
(i) 食事由来前駆物質増加
(ii)カルチニンからのmicrobitaによるTMA/TMAO産生増加で、コリン由来ではない 
(iii) 腎TMAO 排泄減少

red meat中止４週間内に血中TMAOは減少する

システミック・レビュー＆メタアナリシス；COPD：triple therapy vs dual therapy

triple therapy vs dual therapyの比較だが、必ずしも合剤ではなさそう

急性増悪trple優位で　肺炎リスクに影響は無いような報告だが・・・・？


Triple therapy versus single and dual long-acting bronchodilator therapy in COPD: a systematic review and meta-analysis
Mario Cazzola, et al.
European Respiratory Journal 2018 52: 1801586; 
DOI: 10.1183/13993003.01586-2018

COPD患者におけるICS/LABA/LAMA vs LABA/LAMA、各々の長時間作用型気管支拡張剤単独の比較

ICS/LABA/LAMA併用剤は　対 LABA/LAMA併用剤比較で

• 急性増悪リスク減少　 (相対リスク 0.70, 95% CI 0.53–0.94)
• FEV1改善 (差平均 in mL +37.94, 95% CI 18.83–53.89) 

3剤併用は対LABA/LAMA比較で急性増悪予防効果は、好酸球 300細胞数/μL以上で最大
(相対リスク 0.57, 95% CI 0.48–0.68)

１年間急性増悪１回回避のための症例数は、

• ICS/LABA/LAMAでは LABA/LAMA比較で -38
• 長時間作用型気管支拡張剤単独との比較では -21

ICS/LABA/LAMA併用剤 vs LABA/LAMA併用剤では、１年間あたりperson-based NNTは、好酸球数 300細胞数/μL以上患者で、それ未満の細胞数患者より有意に少ない　（NNT値 8.58 vs 46.28)

肺炎リスクは、ICS/LABA/LAMA併用剤と各々の比較では差を認めず
NNH(number needed to harm)としては -195

メタアナリシスにて長時間作用型気管支拡張剤単独、LABA/LAMA併用治療患者は、急性増悪既往ありと血中好酸球数 300/μL以上の症例ではICS/LABA/LAMA併用剤のベネフィット可能性高い

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• 
  
• You have access

  Inhaled corticosteroids in COPD: the final verdict is…
  

  Janice M. Leung, Don D. Sin

  European Respiratory Journal 52 (6) 1801940; DOI: 10.1183/13993003.01940-2018 Published 13 December 2018

心筋梗塞：クリスマス・新年休暇はリスク高く、イブが最大

既知：西洋社会では、クリスマスと新年休暇に心筋梗塞による死亡・入院のピークがある
心筋梗塞は、フットボールチャンピオン大会、ハリケーン、株式暴落と関連する
情緒的ストレス、身体活動、ライフスタイル変化が心筋梗塞のonsetに影響を与えることが推測される

今回研究知見：16年間の大規模研究で、心筋梗塞の最大リスクはクリスマス/新年休日、夏休日にあり、イースター休日では相関無し
クリスマスイブや、75歳超の高齢、糖尿病冠動脈疾患ある場合リスク高い。




Christmas, national holidays, sport events, and time factors as triggers of acute myocardial infarction: SWEDEHEART observational study 1998-2013
BMJ 2018; 363
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4811 (Published 12 December 2018)
https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4811

目的：心筋梗塞のトリガーとしての概日リズムの観点、国民の休日、主要スポーツイベント
研究デザイン：後顧的観察研究：SWEDEHEART：スウェーデン国内CCUレジストリー

SWEDEHEART 283,014症例（1998−2013）、症状発症は全症例、直近分数時間は88％

クリスマス/新年、イースター、夏休日、FIFA World Cup、UEFA European Championship、冬季・夏季オリンピックゲーム

休日前後2週間を対照期間とし、スポーツイベントに関しては1年前のトーナメント前後同時期を対照とする

概日・circaseptan rhythm（7日周期）解析を日曜・24:00を参照日・時間として比較

発生頻度比率はカウント回帰モデルで解析

主要アウトカム・測定：心筋梗塞の日々カウント


クリスマスと夏休日は心筋梗塞高リスクと関連 (発生頻度比率 1.15, 95% 信頼区間 1.12 to 1.19, P<0 .001="" 1.07="" 1.18="" p="" to="">
相関リスク最大は、クリスマスイブ(1.37, 1.29 to 1.46, P<0 .001="" p="">
イースター休日やスポーツイベントではリスク増加なし


リスクのcircaseptan とcircadian variation は早朝と月曜日リスク高い

75歳以上、糖尿病患者、冠動脈疾患患者で特にリスク深まる


結論：16年間近似分記載症状発症の分かる心筋梗塞入院をカバーする国内リアルワールド研究で、クリスマス、夏休日が最も心筋梗塞リスク高まり、高齢者、疾患を有する場合、脆弱な婆愛に外的トリガーとなる

スタチン心血管疾患リスク一次予防：ベネフィット・リスク

スタチンの心血管疾患一次予防治療は、与太話（薬害煽動左巻きGなど）を含め多くの議論が昔からある。ガイドラインは多く存在するが、ベネフィット・リスクに関わる体系的研究が十分でなかったからというのも理由。

患者にスタチンを処方するかどうかを決めるとき、医師はコレステロール値、BMI、喫煙などの多くのリスク要因を使用して、今後10年間に心臓発作や脳卒中に罹患する可能性を判断します。この数字が10％以上になると、多くの医療ガイドラインがスタチンの使用を推奨しています。しかし、いくつかのガイドラインではこの数字が7.5％になっていますが、スイスの一般開業医協会は20％からそうするよう提案しています。
大部分が心臓病組織によって作成されたこれらのガイドラインが信じられれば、40歳から75歳の間の全人口の3分の1以上がスタチンを予防措置として服用しなければならないでしょう。言い換えれば数億世界中の人々のPuhanによると、これらのガイドラインは、筋肉痛、白内障、肝障害、糖尿病などの望ましくない副作用を適切に考慮せずに策定されました。 「専門家によって設定された閾値は、体系的な研究に基づくものではない」

解説参照 URL


以下の研究で、筆者等の見積もりによると、スタチン推奨勧告対象者を半減することができるという

アトルバスタチンとロスバスタチンの方が、シンバスタチン・プラバスタチンよりベネフィット・有害性バランスが優れていた。


Finding the Balance Between Benefits and Harms When Using Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Modeling Study
Henock G. Yebyo, et al.
Published: Ann Intern Med. 2018.
DOI: 10.7326/M18-1279
http://annals.org/aim/article-abstract/2717730/finding-balance-between-benefits-harms-when-using-statins-primary-prevention

背景：多くのガイドラインは、心血管疾患(CVD)リスク一次予防のためのスタチン使用に対し、その後10年間のCVDリスク予測を用いている。しかし、ベネフィットに対し有害性がどのように考慮され、加重化されているか不明。
目的：スタチンが提供するネットのベネフィット上回るリスクの確率予測
デザイン：定量化ベネフィット・有害性バランスモデリング研究
データソース：　Network meta-analysis of primary prevention trials, a preference survey, and selected observational studies
対象者：CVD既往無き40−75歳
Time Horizon:10年間
Perspective:Clinicians and guideline developers.
介入:低- or 中等-量スタチン vs スタチン未使用
アウトカム測定：ベースラインリスク、スタチンの有益性および有害性の頻度および嗜好、非CVD死亡の競合リスクを考慮して、スタチンが少なくとも60％の純便益をもたらす10年間のCVDリスク。

Base-Case Analysis:
より若年男性はより高齢男性よりその後の10年間CVDリスク低い場合でもnet benefitあり　(閾値：40-44歳　14%  vs. 70-75歳　21%)
女性では、net benefit要求のためリスクが高い状態が要求される (閾値：40-44歳17%  vs. 70-75歳　22% )
アトルバスタチン（商品名：リピトール）とロスバスタチン（商品名：クレストール）は、シムバスタチンとプラバスタチンより10年リスク低くてもネットベネフィット高い

感度分析:多くの代替仮説でも同所見

COPD: 血中好酸球数減少は予後不良バイオマーカー

韓国からの報告


Blood eosinophil count as a prognostic biomarker in COPD
Published 31 October 2018 Volume 2018:13 Pages 3589—3596
International Journal of COPD 2018:13 3589–3596

【背景】血中好酸球増加はCOPD急性増悪予防に於ける吸入ステロイド反応性のバイオマーカーで、血中好酸球数減少は吸入ステロイド使用COPD患者で肺炎リスク増加と関連する。しかし、血中好酸球数に関する予後的役割の検討は少ない。COPD血中好酸球数に基づき関連因子と死亡率検討。

【目的】Lung Disease cohort (n=395) 、韓国COPD Kangwon University Hospitalの Dusty Area cohort (n=234) 。２つの合併コホートを３つに分ける：高 5%以上、中 2-5%、低 2％未満

【結果】高血中好酸球数群は

• ６分間歩行距離長く (high =445.8±81.4,　middle =428.5±88.0,  low =414.7±86.3 m)
• BMI高値(23.3±3.1, 23.1±3.1, 22.5±3.2 kg/m2 )
• 気腫指数低く (18.5±14.1, 22.2±15.3,  23.7±16.3)
• IC/TLC比高い (32.6±7.4, 32.4±9.2,  29.9% ± 8.9%) (P＜0.05)

生存期間は、好酸球数増加ほど増加 (high =9.52±0.23, middle =8.47±1.94, low =7.42±0.27 年間, P＜0.05)

多変量線形回帰解析で、気腫指標は血中好酸球数と独立して逆相関 (P＜0.05)

【結論】COPDPB類似：H31.2において、気腫重症度は血中好酸球数低値と関連し、生存期間の長さは血中好酸球増加と関連するが、多変量解析では明らかではなかった。

Keywords: blood eosinophil, COPD, biomarker