免疫療法：経口 TORC1 inhibitor RTB101：高齢者喘息への抗ウィルス抑制効果確認

" RTB101 was used as immunotherapy"だそうで、免疫療法

ラパマイシン標的複合体1（TORC1）シグナル伝達を阻害・・・正直、代謝系しか頭になかった。高齢喘息をターゲットにしているが、COPDでも同様だろう。

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高リスクの高齢患者(85歳以上もしくは喘息・2型糖尿病・慢性閉塞性肺疾患（COPD)または現在喫煙している65歳以上)に経口 TORC1 inhibitor RTB101　（ダクトリシブ） (10 mg once daily)ｘ16週間投与

RTB101は "potent small molecule TORC1阻害剤”、半減期 4-6時間
抗ウィルス免疫促進のための用量は最大耐容量の120分の1
ウィルス性RTI、例えば、インフルエンザAやライノウィルスは喘息急性増悪の重要因子で、症例の75％で検出される、この問題に対し予防薬となる可能性示唆




パイプライン：https://www.restorbio.com/pipeline

American Thoracic Society（ATS）の年次総会での喘息高齢者への投与報告

https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ats/79982

• "Oral TORC1 Inhibitor Dactolisib Enhances Immune Function and Reduces the Incidence of Respiratory Tract Infections in Elderly Subjects with Asthma" 
• Mannick J, et al ,　ATS 2019.

最高医療責任者であるJoan Mannick、MDら報告

喘息を有する65歳以上という事前層別化群で、インフルエンザシーズン気道感染発症率は　治療群 47名の12％、対照プラシーボ 51名の40%

相対リスク 68.9% p=0.0001

喘息患者でも、臨床検査で確認されたRTIの調整率が78.6％低下した（P = 0.001）、American Thoracic Society（ATS）の年次総会での発表

初期phase IIaトライアル 264名高齢者all-comer RTIで42％減少

その後phase IIbトライアルへ移行し、652名の高リスク（高齢喘息を含む)で検査室確認RTIの30.6%減少、重度RTI症では52％減少

「これらの患者の感染症の約60％から80％がライノウイルスであり、ライノウイルスには100種類の血清型があるため、現在このライノウイルス感染を予防する方法はありません」とMannickは述べた。 「喘息患者は気道に十分な抗ウイルス免疫を欠いているため、このウイルス感染にかかりやすいのです。」　　研究のために、高リスクの高齢者参加者は、インフルエンザのシーズン中16日間毎日ダクトリシブを単独で、またはエベロリムス、または対応するプラセボと組み合わせて投与されました。高リスクの高齢患者には、85歳以上、および喘息、2型糖尿病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、または現在喫煙している65歳以上が含まれた。　この研究の主要評価項目は、16週間の治験薬治療中に1人以上の検査室で確認されたRTIを持つ患者の割合でした。　著者らは、事前定義された分析において、85歳以上または65歳以上の喘息患者はプラセボと比較して高反応者（それぞれOR 0.184、P = 0.007、OR 0.105、P = 0.0001）と見なされたと報告した。　　全体として、副作用プロファイルはグループ間で類似していました。参加者の2％以上が報告した有害事象（AE）の中で、最も一般的なものは頭痛（RTB101患者は5.7％、プラセボ患者は7.2％）であり、「安全性の兆候は現れなかった」とMannickは述べた。　「呼吸器感染症の全体的な感染率は40％減少しています」と彼女は述べた。 「私たちがこの治療効果を私たちの第III相試験で見続けるならば、これは高齢患者、特に高齢喘息患者にとって医学的進歩となるでしょう。」　ロンドンのインペリアルカレッジおよびロイヤルブロンプトン病院NHS財団のアンドリューブッシュ医学博士は、「すべての年齢において、呼吸器ウイルス感染が喘息発作の主要な原因であることは疑いない」と述べた。 「喘息発作を約3分の1に軽減することが知られているため、喘息患者には1年間のインフルエンザワクチンを接種することをお勧めします。」

resTORbioのプレスリリースによると、2件の第III相試験が2019年の第2および第4四半期に開始され、合計2,000人を超える患者を採用することを目指しています。

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入院COPD急性増悪：CRP指標 vs 喀痰性状指標

入院COPD急性増悪患者：CRP 5mg/dLを指標にするか、喀痰の色を抗生剤使用の指標にするか


CRP-guided antibiotic treatment in acute exacerbations of COPD in hospital admissions
H.J. Prins et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1802014; DOI: 10.1183/13993003.02014-2018



慢性閉塞性肺疾患(COPD)の急性増悪における抗生物質の役割に関し議論あり、抗生物質からのベネフィットを特定するバイオマーカーは必要。 COPDの急性増悪患者を対象とした無作為化対照試験を実施し、GOLD戦略に従ってCRPガイド下抗生物質治療と患者報告症状を比較し、抗生物質処方の減少効果を示唆した。


COPDの急性増悪で入院した患者は、GOLD戦略かCRP戦略(CRP≥50 mg L ^-1 :5mg/dL)のいずれかに基づいて抗生物質を投与するために無作為に割り付けられた。

合計101人の患者がCRP群に、119人がGOLD群に無作為に割り付け。

GOLDグループと比較して、CRPグループの抗生物質による治療を受けた患者は少なかった(31.7%対46.2%、p = 0.028;調整オッズ比(OR)0.178、95%CI 0.077-0.411、p = 0.029)。 30日の治療失敗率はほぼ同じであった(CRP群で44.5%対GOLD群で45.5%、p = 0.881;調整OR 1.146、95%CI 0.649-1.187、p = 0.630)。

次回増悪まで(CRP群で32日、GOLD群で28日、p = 0.713;調整ハザード比0.878、95%CI 0.649-1.187、p = 0.398)。滞在期間は両群で同様(CRP群で7日対GOLD群で6日、p = 0.206)。



30日目には、症状スコア、生活の質または重篤な有害事象における差は検出されなかった。

COPDの重度の急性増悪において抗生物質治療を導くためのバイオマーカーとしてのCRPの使用は、抗生物質治療の有意な減少をもたらす。

本研究では、両群間で有害事象の差は認められなかった。これらの発見の一般化可能性についてはさらなる研究が必要である。

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GOLD戦略；膿性か否かで判断

Treatment of AECOPD usually consists of corticosteroids and bronchodilators. The current GOLD strategy advises to add or withhold antibiotic treatment based upon patient reported sputum purulence. This strategy assumes that both sputum purulence is a good marker of bacterial infection and that the patients’ assessment of sputum colour is reliable. （Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2018. 1-1-2018. 1-3- 2018.）

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慢性閉塞性肺疾患(COPD)の急性増悪はしばしば経験的抗生物質治療の開始を促すが、多くの場合細菌性病原体は検出できず、ウイルスは実際にエピソードの大部分を占めることがある。確かに、集中治療を必要としない増悪時の広範な抗生物質利用の有効性を裏付けるデータは不十分である。本明細書において、細菌感染の患者の個々のリスクに基づいて抗生物質治療を個別化することは、これらの薬剤の賢明で正しい使用を促進し、世界的な健康に対する最も緊急の脅威の1つを軽減するための抗生物質管理努力を改善する大きな可能性を有する。そして抗生物質の乱用に直接つながります。 COPDの急性増悪を伴う患者の全体的な評価および臨床ケアへの細菌感染と相関する宿主反応マーカーの統合は、個々の抗生物質の決定を改善する可能性が高い。 COPDの急性増悪におけるそのような有望な宿主応答マーカーの中で、細菌感染に特異的なマーカーであるプロカルシトニン(PCT)、および高感度のより一般的な炎症マーカーであるC反応性タンパク質(CRP)が最も関心を集めている。 COPDの急性増悪を含む、敗血症および呼吸器感染症の患者において、PCTが臨床症状の同様の解消と共に抗生物質の使用量の有意な減少をもたらすことをいくつかの無作為化試験が確認している。事実、COPD増悪患者1252人の個々のデータに基づくメタアナリシスは、抗生物質投与の有意な減少(72%対43%)および抗生物質曝露の有意な減少(死亡率に差はない)をもたらすPCTガイダンスを見出した。 (4%対3%)または治療失敗のリスク(17%対17%)[3]。それでも、集中治療を必要とするCOPD患者を調査した最近の試験では、抗生物質の使用に対するPCTの有意な効果は報告されておらず、臨床転帰に関してPCTの非劣性は証明できなかった。 CRPはプライマリーケア研究において抗生物質治療を指示するために首尾よく使用されており、観察研究はCRPがPCTと比較してCOPDの急性増悪における直接抗生物質治療に適していることを示唆した。それでも、急性COPD増悪の患者における抗生物質の決定を導くためのCRPの効果を検討している無作為化試験はほぼ不足。

https://erj.ersjournals.com/content/53/5/1900562

スタチンによる脳振盪認知症予防効果？

スタチンが傷害関連の脳浮腫、酸化ストレス、アミロイドタンパク質の凝集、および神経炎症を軽減する可能性があることを示唆され、スタチンによる潜在的な神経保護効果も推測される




Association Between Statin Use and Risk of Dementia After a Concussion
Donald A. Redelmeier,  et al.
JAMANeurology
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2733673

意義：振盪は急性外傷で、慢性の障害に関わる可能性有り、スタチンが神経学的回復改善する可能性有り 

目的：スタチン使用がその後の認知症リスク増加減少するかの関連性検証
デザイン・セッティング・被験者：オンタリオ（カナダ）1993年4月1日〜2013年4月1日登録、フォローアップ2016年3月31日まで、解析日 2014年4月18日〜2019年3月21、被験者は脳振盪診断老齢、重症例(入院必要、先行認知症・せん妄診断、90日内死亡）除外 

暴露：卒中後90日内のスタチン処方 

主要アウトカム：長期認知症発症 

結果：28815名の脳振盪診断(年齢中央値 76歳、女性 61.3%)、7058(24.5%)がスタチン治療、21757(75.5%)はスタチン治療受けず
認知症発症4727名 、フォローアップ平均 3.9年間で、6名中1例の発症に相当
スタチン治療により非使用者より認知症リスク13％減少 (相対リス, 0.87; 95% CI, 0.81-0.93; P < .001)
スタチン使用の認知症リスク減少は多様な患者群で該当するが、他の心血管薬剤使用、経過とともに明確になり、その後のうつ病リスクとは異なり、足首捻挫後の患者では観られない(足首捻挫は対照として用いてるらしい）

 解説

研究者らは、脳震盪後のその後の認知症のリスクの増加または減少がスタチンの使用と相関しているかどうかを確認した。 この大規模な人口ベースの二重コホート研究では、脳震盪を有すると診断された28,815人の被験者が同定され、そのうち7,058人がスタチンを服用し、21,757人が被験者を服用しなかった。 スタチンの使用に関連する認知症のリスクの減少は、様々な患者グループで見られ、他の心血管薬の使用とは無関係に維持され、経時的に強化され、その後の鬱病のリスクとは区別され、 。 この分析では、脳震盪後、高齢者はかなり長期にわたる認知症リスクを有しており、これはスタチン患者のわずかな減少に関連していた。

https://www.mdlinx.com/journal-summaries/statin-concussion-dementia-ankle-sprain-cardiovascular/2019/05/22/7567491/ZZA16C6024405946C6939A6068EEE738F1

AENSCISトライアル：オフェブ強皮症肺への有効性

Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease
Oliver Distler,, et al., for the SENSCIS Trial Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903076

強皮症関連間質性肺病変において、ニンテダニブの対プラシーボ、FVC年次低下軽減

副作用はIPFと同様

強皮症の他の臨床所見への臨床的ベネフィット認めず

(Funded by Boehringer Ingelheim; SENSCIS ClinicalTrials.gov number, NCT02597933.)

軽症持続型喘息の大半は喀痰好酸球低比率で、吸入ステロイドもLAMAも臨床的には反応しない

重症喘息では各種好酸球ターゲットBio治療、軽症でも、"BUD/FOR治療 as needed”という好酸球ターゲット療法への反撃？

Novel START Study：軽症喘息にも　シムビコート as-needed治療

”喘息の半数は好酸球性炎症を有さない”・・・ことに注目

軽症持続型から吸入ステロイドを全例に使用することに関して異議が述べられた


42週間2重盲検交叉トライアル、12歳以上、軽症持続型、295名
モメタゾン、チオトロピウム、プラシーボ
患者を喀痰好酸球比率2％未満、2％以上でカテゴリー化
プライマリアウトカム：トライアル薬剤の一つへの事前設定弁別反応示した喀痰好酸球比率低値患者に於けるモメタゾン反応性をプラシーボとの比較、チオトロピウムとの比較
反応は、導入治療失敗・喘息コントロール日数、FEV1を含む階層化複合アウトカム：　両側P値が0.025未満の場合、統計的有意性とする
セカンダリアウトカム： 痰好酸球高比率と低比率患者における結果の比較


結論

軽症、持続性喘息の多くは喀痰好酸球レベル低く、この群では、モメタゾンもチオトロピウムも、プラシーボと有意な差を認めない。
データだと（喀痰）好酸球低値患者において他の治療と吸入ステロイドを比較する臨床的directive trialのequipoiseが必要という結論になる(Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute; SIENA ClinicalTrials .gov number, NCT02066298.)

Mometasone or Tiotropium in Mild Asthma with a Low Sputum Eosinophil Level
Stephen C. Lazarus, et al., for the National Heart, Lung, and Blood Institute AsthmaNet
N Engl. J. Med.
May 19, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1814917
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1814917

患者の内好酸球比率低率は73％、59％はトライアル薬剤で弁別的反応
プラシーボに比較してモメタゾン、チオトロピウムも有意差認めず

弁別的反応を示した好酸球レベル低値患者においては、モメタゾン良好は57％ (95% 信頼区間l [CI], 48 to 66) 、プラシーボ好反応は43％ (95% CI, 34 to 52) 　P=0.14
一方チオトロピウムへの良好反応は 60%　 (95% CI, 51 to 68)で、プラシーボ　 40% (95% CI, 32 to 49) より良好(p=0.029)

好酸球レベル高値患者群においては、モメタゾン反応性はプラシーボより良好 (74% vs 26%)だが、チオトロピウムの反応性は差認めず(57% vs 43%)

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この試験では、主な結果は、試験薬に対して特異的に異なる反応を示した喀痰好酸球レベルが低い患者(＜2%)において、プラセボと比較してモメタゾン、プラセボと比較してチオトロピウムに対する反応があった。治療の失敗、喘息の管理日数、および1秒の強制呼気量を組み込んだ階層的な複合的結果に従って、反応を決定した。
パネルAは、プラセボと比較した場合の、およびプラセボと比較した場合のチオトロピウムとの比較における、モメタゾンによる治療に対する予め特定された異なる反応を示す。少なくとも1つの試験期間中の反応が別の試験期間中の反応よりも良好にランク付けされた場合、患者は反応が異なると考えられた。モメタゾンとプラセボの比較では、患者の34%がモメタゾンを投与中に喘息管理が良好であり、25%がプラセボを投与中に管理が良好であり、21%が群間差なし、20%がデータなしで群間差なし。チオトロピウムとプラセボの比較では、チオトロピウムを投与している間に36%、プラセボを投与している間に24%に優れていた。22%には群間差がなく、18%に欠損があった。
パネルBは、試験薬剤に対して弁別的反応を示した患者間の主要転帰の統計的比較の結果を示し、0.025未満の2つのP値は統計的有意性を示す。プラセボよりもメタメタゾンに対してより良い反応を示した患者の割合(57%vs 43%、P = 0.14)またはプラセボよりチオトロピウムに対してより優れた反応を示した患者の割合(60)に、グループ間の有意差はありませんでした。

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序文

喘息はheterogenousな疾患で多くの患者は現在治療で反応せず、多くの患者は現在利用可能な治療に対して許容可能な反応を示さず、そのほとんどは好酸球性炎症を標的としている。以前の研究で喘息患者の約半数が吸入グルココルチコイドに対する反応が乏しく、好酸球性気道炎症はubiqutousに存在しているわけではないということが分かってる。
 2％以上の痰好酸球のパーセンテージを持つ患者とは対照的に、1秒間の強制呼気量（FEV1）は、吸入されたグルココルチコイドの使用で増加し、好酸球レベルが低い患者（したがって、好酸球レベルの2つのサブグループは、治療の必要性が異なる2つの異なる表現型の喘息を表す可能性がある。
ガイドラインでは、持続性喘息患者全員に吸入グルココルチコイドの使用を推奨している。約50％の患者で、軽度の持続性喘息は痰好酸球増加症と関連していない可能性があるので、これらの患者が吸入グルココルチコイドの恩恵を受けるかどうかを前向きに判断し、そうでない場合は代替治療を検討することが重要。長時間作用型ベータアゴニスト（LABA）を用いた単剤療法の危険性がそれらの使用を除外したので、対照薬の安全な代替薬としてチオトロピウム、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（LAMA）を考えた。
したがって、Steroids in Eosinophil Negative Asthma (SIENA) 試験では、患者のベースライン時の痰の好酸球レベルに従って、吸入グルココルチコイド（メメタゾン）とチオトロピウムをプラセボと比較した。

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好酸球と関連しないとなると、Neutrophilic asthmaや Pauci-immune Phenotypeなど思いつくが・・・いずれも重症持続型喘息を念頭に置いた考え。確かにこれらの軽症例あって当然だが、それらの軽症例と考えて良いのだろうか？また別のphenotypeが紛れ込んでるのだろうか？


いずれにせよ、自覚症状ACT、客観的肺機能FEV1など改善する経過のうちに（喀痰好酸球と弱・中等度相関する）FeNO低値患者でも後から高値に変化する症例って結構多いんだけど、初診からFeNO低値でICSなど抗炎症治療せずってのも考えものだと思う



Gary W.K. Wong, MD（ Chinese University of Hong Kong）のエディトリアル
将来軽症持続型喘息でもbiomarker-guided 治療の役割が大きくなると述べている。

"Larger trials with adequate power to detect all important asthma outcomes are needed to evaluate whether LAMAs would be an effective alternative for the treatment of persistent asthma in patients who do not have eosinophilic airway inflammation," Wong wrote.

軽症持続型喘息のphenotypeガイド治療のはじまり・・・

Dietary Inflammatory Index高値による総死亡・心血管疾患死亡リスク増加は日本人にもあてはまる

The literature-derived, population-based Dietary Inflammatory Index (DII) was developed as a comprehensive index to assess the effect of dietary factors on 6 inflammatory biomarkers: IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, and CRP.

Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Shivappa N, et al.  Public Health Nutr 2014;17:1689–96.

→　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3925198/table/T2/?report=objectonly
Food parameters included in the dietary inflammatory index, inflammatory effect scores, and intake values from the global composite data set; Dietary Inflammatory Index Development Study, Columbia, SC, USA, 2011–2012


食品炎症性指数による総死亡・要因別死亡率への影響


高DIIスコアは、より高いレベルのIL-6、TNF-α、ホモシステイン、およびhs-CRPと関連。　高DIIが、一般集団における結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌などのいくつかの癌による全原因死亡率およびCVD死亡率および死亡のリスク増加と関連など報告があったが、日本人に当てはまるか？

結論〜言えば、DII高値ほど、総死亡率・総心血管疾患死亡率リスク増加と関連


Dietary inflammatory index is associated with risk of all-cause and cardiovascular disease mortality but not with cancer mortality in middle-aged and older Japanese adults
Okada E, et al.
The Journal of Nutrition, nxz085, https://doi.org/10.1093/jn/nxz085




年齢40-79歳の日本人5万8千人被験者：　Japan Collaborative Cohort Study
総死亡、総心血管疾患(CVD)、卒中、冠動脈疾患、総がん、消化器系がん、非がん/非CVD死亡率と Dietary Inflammatory Index (DII) scoreの関連性検討


食物回数アンケートにて、DIIスコアを比検査で計算、19.3年間中央値フォローアップ

全死亡率とCVD死亡率はDIIスコア高値に関連して日本人成人で観察された

Novel START Study：軽症喘息にも シムビコート as-needed治療

軽症喘息：劇的に変化をもたらすか？
Journal Watchなどでも解説されている・・・


Controlled Trial of Budesonide–Formoterol as Needed for Mild Asthma
Richard Beasley, , et al., for the Novel START Study Team
N. Engl. J. Med.  May 19, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1901963
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901963

背景：二重盲検プラシーボランダム化トライアル、ブデソニド・フォルメテロールをas-needed basisで使用することで短時間作用性β２アゴニスト(SABA)使用するより重度喘息のリスクを低減する；リスクはブデソニド維持療法＋as-needed SABAと同様
臨床トライアルからのデータを臨床実践に反映することはベネフィットのあることである

研究方法：　軽症喘息患者の52週間、ランダム化、オープンラベル、平行群、対照化トライアル。3治療群の一つにランダム化割り付け
・　albuterol (100 μg, two inhalations from a pressurized metered-dose inhaler as needed for asthma symptoms) (albuterol group)
・　budesonide (200 μg, one inhalation through a Turbuhaler twice daily) plus as-needed albuterol (budesonide maintenance group)
・　budesonide–formoterol (200 μg of budesonide and 6 μg of formoterol, one inhalation through a Turbuhaler as needed) (budesonide–formoterol group)

吸入を電子モニタリング使用で薬剤使用を計測。プライマリアウトカムは年間喘息急性増悪発生数

結果：　
解析は：ランダム化施行 668/675

年間増悪発生率：budesonide-formeterol群は、albuterol群より低い　(absolute rate, 0.195 vs. 0.400;相対比, 0.49; 95% 信頼区間 [CI], 0.33 to 0.72; P＜0.001)、budesonide維持群からのデータでは有意差認めず　(絶対比, budesonide–formoterol 群　 0.195 vs.  budesonide maintenance 群　0.175; 相対比, 1.12; 95% CI, 0.70 to 1.79; P=0.65)

重度増悪発生数は、budesonide-formeterol群ではalbuterol群(9 vs. 23; 相対リスク, 0.40; 95% CI, 0.18 to 0.86)、budesonide maintenance群 (9 vs. 21; relative risk, 0.44; 95% CI, 0.20 to 0.96)より少ない

吸入budesonide平均使用量(± SD)は、budesonide-formeterol群  107±109 μg per day、budesonide maintenance群  222±113 μg per day

報告された副作用イベントの頻度、種類は以前のトライアルや臨床使用報告と一致

結論：
軽症喘息成人のopen-label trialにおいて、budesonide-formeterol used as neededは、albuterol used as neededより喘息急性増悪予防という観点で優れている。
. (Funded by AstraZeneca and the Health Research Council of New Zealand; Novel START Australian New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12615000999538.)

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軽症喘息から吸入ステロイド必要というのはよく分かるが・・・
bud.-for. as neededというのは臨床家としては抵抗がある
発作時"お好きにお使いください”というのはちょっと・・・

そもそも対照としての"ブデソニド維持療法群”：使用量平均・中央値は 1.1-1.23回程度で、真面目にやってるとは言いがたいのだが、文字通りの維持療法と考えて良いのだろうか？

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解説一部Google翻訳

持続性喘息患者の間で、SYGMA試験は必要に応じて使用されたブデソニド - ホルモテロールが喘息増悪の予防においてブデソニド維持療法と同じくらい効果的であるが吸入グルココルチコイドへの曝露がはるかに低いことを示しました。 SYGMA 1ではブデソニド維持療法、SYGMA 2では25％のばく露を受けた。しかしながら、ブデソニド維持療法を受けた患者の間では、必要に応じてブデソニド - ホルモテロールを受けた患者の間よりも、喘息症状の抑制は依然として良好であった。 SYGMA試験の臨床試験設定において、治療への順守は60〜80％であったことに留意すべきである。現実の環境では、順守ははるかに低い可能性があります。
現実的な臨床診療をよりよく反映するために、Beasleyらは、軽度の間欠性喘息患者および軽度の患者を対象とした非盲検試験（Novel Symbicort Turbuhaler喘息緩和療法（Novel START））を実施しました。持続性喘息（すなわち、患者は、ステップ1またはステップ2の喘息治療に関する全国喘息教育予防プログラムのガイドライン基準を満たしていた）。 52週間の多施設共同研究では、成人は3つの治療のうちの1つに無作為に割り付けられた。喘息症状の軽減に必要なアルブテロール。維持療法としてブデソニド、1日2回200μg、必要に応じてアルブテロール。症状の緩和に必要な場合はブデソニド - ホルモテロール。主な結果は喘息増悪の年率化率でした。副次評価項目には、ACQ-5（前の週の喘息症状を評価するACQ-5、より大きい障害を示す）、治療中FEV1、吐き出された一酸化窒素の割合（Feno）、および重度の増悪の数（重度の増悪は、少なくとも3日間の全身性グルココルチコイド治療の処方または全身的グルココルチコイド治療をもたらす緊急診察の受診につながる喘息の悪化と定義される）。必要に応じてブデソニド - ホルモテロール（0.195）を投与された患者の年間の患者1人当たりの全体的な増悪率は、必要に応じてアルブテロール（0.400）を投与された患者のそれよりも有意に低く、有意差は認められませんでした。メンテナンスブデソニド（0.175）を受けた。ブデソニドによる維持療法は、喘息症状の管理に必要に応じて使用されるブデソニド - ホルモテロールよりも優れていました。これは、メンテナンスブデソニドを受けた患者のACQ-5のスコアが低いことを反映しています。 。さらに、中央値のフェノ値は、必要に応じてアルブテロールを投与された患者よりも、維持されたブデソニドを投与された患者および必要に応じてブデソニド - ホルモテロールを投与された患者の両方で低かった。必要に応じてブデソニド - ホルモテロール。この試験の結果は、SYGMA試験の結果と合わせて、必要に応じて使用されるブデソニド - ホルモテロールが、軽度の喘息患者に対する維持型ブデソニド維持療法の許容可能な代替療法であるという説得力のある証拠を提供します。