医療系勉強日記

2020年5月22日金曜日

喘息：NO呼気濃度　いろんな知見

FENOを日常臨床に利用しているのだが・・・一筋縄にはいかない経験を多くする

特に、気道閉塞効果判定との不一致が多く・・・　だからこそ存在意義あるバイオマーカーなのだろうが・・・

喘息は元々異質性の高い疾患で、エピソード的気管支閉塞と慢性気道炎症を特徴とする。臨床的生物学的背景における異質性に基づき、type-2炎症は recognisable immunological featureから生じる。type-2バイオマーカーは血中好酸球、血中ペリオスチン、 FENOモニタリングでtype-2 highの喘息患者を評価できるはず。将来の急性増悪やICS治療反応性を予測可能なはずだが・・・

FENOに関するERJに2つの論文が発表され、重症喘息管理での臨床的有用性と喘息児童サブグループでのICS治療ガイダンスに関するレビュー記事

Menzies-Gow A,
Mansur AH,
Brightling CE

. Clinical utility of fractional exhaled nitric oxide in severe asthma management. Eur Respir J 2020; 55: 1901633. doi:10.1183/13993003.01633-2019

例えば、臨床的有用性について

診断

NICE 成人 40、小児 35、スコットランド・コンセンサス ICS naive 40 ICS治療 25、GINA 成人 20、ATS/ERS 成人：　高値:50 中間 25-50 低値 25未満、　小児：高値:35、中間 20--35、高値 20未満

急性増悪予測

成人のFENOレベルが50ppbを超えると、患者がICS治療に反応する可能性が高いことを示す強力な指標となる [69]。米国の喘息・アレルギー専門外来診療所で実施された観察的な単一施設での研究では、治療の決定は、まず症状、臨床検査、およびスピロメトリーの結果に基づいて行われ、その後、FeNO測定に基づく治療の変更は記述[70]。FENO測定を行わなかった場合、気道炎症の医師の評価は患者の50%で不正確であり、FENO測定は患者の36%で治療の決定を大幅に変更しました。米国の喘息専門医337施設を対象に、FeNO測定が喘息管理に与える影響を調査した別のリアルワールドの研究では、FeNO測定により医師は根本的な気道炎症の評価が可能となり、臨床評価のみの場合と比較して治療計画の大幅な修正につながりました[71]。臨床評価がFENO測定と一致したのは56%の症例のみであった。FENO測定後、医師は31％の症例で治療計画を変更し、90％の症例でICSの処方を変更した[71]。
主に英国で実施された無作為化比較試験では、ベースライン時のFENO レベルと治療群（ICS 対プラセボ）の間に有意な相互作用が観察され、治療効果の大きさはベースライン時の FENO レベルに依存していることが示されています[30]。ベースラインのFENOが10ppb増加するごとに、喘息コントロール質問票（ACQ）-7の平均スコアの変化は、プラセボよりもICSを使用した患者の方が0.071（p=0.044）増加した。ベースラインの FeNO は咳の重症度の改善と強い関連があり、FENOの値が高いほど、咳症状の視覚アナログスケールで 20mm 以上の改善と定義される臨床的反応が得られる確率が高くなりました[30]。喘息の診断と ICS 治療への反応を予測する FeNO の能力を評価した英国の観察研究では、FENO テストの真の有用性は、基礎となる 2 型炎症の存在を検出し、ICS の反応の可能性が非常に低い患者を特定し、喘息治療における ICS の適切な使用を導くことにあると結論づけています[72]。
妊婦の喘息管理をガイドするための FENOの使用は、他の成人の場合よりも、そうではないにしても効果的であるように思われる [73]。妊娠中の喘息の炎症性マーカーに基づく管理の二重盲検無作為化試験では、FENOレベルとACQスコアに基づく治療アルゴリズムは、臨床アルゴリズムと比較して喘息の増悪を有意に減少させ、β2アゴニストの使用を減少させた。この研究では周産期の転帰を評価するための特別なデータは得られなかったが、FeNOによる管理は赤ちゃんの出生体重の正常化をもたらし、新生児の入院率と早産率の低下をもたらした（いずれも喘息のある妊娠では増加する）[73]。さらなる研究が必要であるが、FeNOはICS用量の滴定や喘息治療の管理を指導する上で有用で費用対効果の高いツールとなる可能性があることを示す証拠がいくつかある[59, 74-77]。　www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

アドヒアランス :

重症喘息バイオマーカー

バイオマーカーガイド管理オプション：モノクローナル抗体バイオ製剤に関する指標

ゾレア：EXTRA研究で、 19.5 ppb以上、好酸球数 260 cells/μL以上、血中ペリオスチン 50 ng/mL^-1以上でオマリズマブ有効性と関連、特異的vs総 IgE非、血中tryptase、ECP、CD23とは関連性示せず、他PROSPERO研究ではFENOとは有効性関連示せず
メポリズマブでは薬物動態反応なしだが、DREAM研究で高値vs低値の好酸球増加群で急性増悪減少可能性
デュピルマブ（dupilumab、商品名: デュピクセント Dupixent）はNO+いくつかの亜type 2 炎症性マーカー抑制。好酸球数 150 cell/μL超及び FENO 25 ppb超が治療予測因子

Fielding
SS
,
Pijnenburg M,
de Jongste J, et al.

Does treatment guided by exhaled nitric oxide fraction improve outcomes in subgroups of children with asthma? Eur Respir J 2020; 55: 1901879. doi:10.1183/13993003.01879-2019

1112RCT被験者。
LTRA治療無し患者群(既往の有無は不問）で、, FENO-ガイド下治療は、急性増悪リスク減少 (OR 0.68, 95% CI 0.49–0.94)し、初回急性増悪までの期間を延長n (hazard ratio (HR) 0.76, 95% CI 0.57–0.99) し、コントロール不良へのリスク軽減に関しては境界的(OR 0.70, 95% CI 0.49–1.00)
非肥満児において、肥満児に比べ、 FENO ガイド下治療で喘息コントロール喪失は少ない(OR 0.69, 95% CI 0.48–0.99)、コントロール喪失出現までの期間は長い (HR 0.77, 95% CI 0.61–0.99)

FENO　ばらばら

COVID-19剖検所見：DAD主体　中枢神経系関与少ない

COVID-19の剖検10例では、急性・器質化DAD(diffuse alveolar damage)が主な組織所見で、侵襲性人工呼吸使用有無に変わらず共通した所見

門脈周囲のリンパ球浸潤は非特異的炎症形態だが存在する
心筋・心外膜の病変は全身性炎症を示唆するのか、心筋炎を示唆するのかは不明
中枢神経系病変は認めず

Postmortem Examination of Patients With COVID-19
Tina Schaller, et al.
JAMA. Published online May 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8907
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766557?guestAccessKey=7a571320-ff91-4834-bc1d-7542aa5dbe58&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=052120
May 21, 2020

研究方法

2020年4月4日から4月19日の間に、University Medical Center Augsburg (Germany)で死亡した重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染の患者に対して連続剖検。
検死は、 published best practiceに従って行われた。肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、胸水、脳脊髄液(CSF)からの検体評価。剖検鼻咽頭、期間、気管支swab、胸水、CSFでRT-PCRによるSARS-CoV-2検証

結果

死亡したCOVID-19の連続患者12人のうち、死後の検査は10人。　中央値の年齢は79歳(範囲、64-90歳)　7人の患者が男性　すべての症例は入院時に鼻咽頭綿棒によってSARS-CoV-2に陽性反応　入院から死亡までの期間の中央値は7.5日(範囲、1〜26日)
最も頻繁な初期症状には、発熱、咳、呼吸困難が含まれ、9人の患者では、主に中下の肺野における ground-glass opacityを呈する浸潤影が胸部X線で検出。
患者は併存疾患数中央値 4(範囲、0〜6)、心血管疾患が最多。
既存の構造肺損傷(例えば、肺気腫)は2人の患者に見られた。
解剖時または死亡前に中央血管で血栓塞栓性イベントは誰も無かった

侵襲性換気を受けていない6人の患者を含むすべての症例において、様々な病期を呈する(急性呼吸窮迫症候群の病理組織学的関連性がある)disseminated diffuse alveolar damageが主要な組織学的所見であった。diffuse alveolar damageは全肺葉で検出されたが、中下肺に不均一に優位分布。hyaline membrane形成を伴う滲出性早期急性diffuse alveolar damageの徴候、肺胞内浮腫、血管周囲リンパ・形質細胞浸潤を伴う肺胞隔壁肥厚が一致した所見。

器質化stageのdiffuse alveolar damageは、線維芽細胞増生を伴い、一部線維化し、肺胞細胞の過形成により間質性肥厚と肺胞の虚脱を生じることとリンパ球のpatchyな分布が主な所見

器質化diffuse alveolar damageの部分では反応性骨性・扁平上皮異形成も観られる

完全にできあがった線維化は患者1で顕著で、ほぼ完全に肺胞実勢栂破壊されている。

患者5では、軽度の好中球浸潤が観られ二次感染あるいは誤嚥の可能性示唆

患者4と2では、各々、軽度リンパ球性心筋炎:myocarditisとepicarditis徴候があり

感組織では微小な門脈周囲リンパ球形質細胞浸潤と線維化の徴候あり

他の器官には形態学的に検出可能な病理はなかった。

具体的には、脳炎や中枢神経系血管炎の徴候は見つからなかった。

解剖時に、SARS-CoV-2は依然としてすべての患者の気道で検出可能であった。

PCRは、胸水で陽性であったが、すべての脳脊髄液試料において陰性であった。

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この研究には、単一のセンターからの少数の症例や直接ウイルス臓器感染の証拠の欠落を含む制限がある。

COVID-19の肺組織学的特徴は、重症急性呼吸器症候群4および中東呼吸器症候群などの他のベタコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患で観察されたものに似ている。

2020年5月21日木曜日

小児感染の少なさの理由？：若年ほど鼻のACE2遺伝子発現少ない

小児コロナ感染罹患しにくさの理由づけのひとつとなるか？

Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults
Supinda Bunyavanich, et al.
JAMA. Published online May 20, 2020.
doi:10.1001/jama.2020.8707

データは、低年齢児（10歳未満）、高年齢児（10-17歳）、若年成人（18-24歳）、および成人（25歳以上）におけるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）遺伝子発現の平均値（データポイント）および95％信頼区間（エラーバー）。遺伝子数は、100万人当たりの対数（log2）として示されている。P値は、100万あたりの対数2カウントにおけるACE2遺伝子発現を従属変数、年齢群を独立変数とした線形回帰モデルによるものである。

4歳から60歳までの305人のコホートは、性別のバランスがとれていた（男性48.9％）。このコホートは喘息のバイオマーカーを研究するために募集されたため、49.8％が喘息を有していた。

鼻上皮におけるACE2遺伝子発現には年齢依存性が認められた。ACE2遺伝子発現は、若年児（n = 45）で最も低く（百万あたりの平均log2カウント2.40；95％CI、2.07-2.72）、年齢とともに増加し、年長児（n = 185）では2.77（95％CI、2.64-2.90）、若年成人（n = 46）では3.02（95％CI、2.78-3.26）、成人（n = 29）では3.09（95％CI、2.83-3.35）であった。

ACE2遺伝子発現を従属変数とし、年齢群を独立変数とした線形回帰を行ったところ、低年齢児に比べて、高齢児（P = 0.01）、若年成人（P < 0.001）、成人（P = 0.001）では、ACE2遺伝子発現が有意に高いことが示された。

性別と喘息の分布が年齢群間で異なっていたため、性別と喘息を調整した線形回帰モデルを構築したところ、ACE2発現と年齢群との間にも有意な調整関連（P≦0.05）が示された。無調整モデルと調整モデルから得られた年齢群の回帰係数（β）を表に示す。これらの回帰係数は、与えられた年齢群と10歳未満の小児群との間のACE2発現の差（百万あたりの対数2カウント）を示す。多項式直交コントラストを用いた傾向の検定では、年齢が上がるにつれてACE2発現量の変化に有意な線形傾向が示された（P ≤ 0.05）。

考察
本研究の結果、SARS-CoV-2 と人体の最初の接触点である鼻上皮における ACE2 の年齢依存性の発現が示された。共変量調整モデルにより、ACE2 遺伝子発現と年齢との間の正の関連は、性および喘息とは無関係であることが示された。小児では成人に比べてACE2発現が低いことから、COVID-19が小児では少ない理由を説明するのに役立つかもしれない。

気道内のACE2と年齢との関係を調べた研究はほとんどない。急性呼吸窮迫症候群患者92人の気管支肺胞洗浄液を対象とした研究では、ACE2タンパク質活性と年齢との関連は報告されていないが、上皮遺伝子の発現は調べられておらず、ACE2タンパク質は気管支肺胞洗浄液中にばらつきを持って排出されている可能性がある。
さらに、肺と鼻は環境が異なり、遺伝子発現の違いが知られている。本研究は、鼻上皮における ACE2 遺伝子発現と加齢との関係について、新しい結果を提供するものである。

インスリン動力学：　肥満・インスリン抵抗性・肝内トリグリセライド

肥満だが正常の肝内トリグリセライド含量で耐糖能正常である場合(肥満NL)と肥満でかつ非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）でのブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝・肝外インスリン抽出量の減少を伴わず、インスリン分泌量の増加による。にもかかわらず、インスリンの抽出過程が飽和可能なため、インスリンを除去する肝臓の最大能力は原価を迎える。肥満NAFLDでは、肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。

肥満において肝内インスリン・クリアランスの限界を超え、NAFLDとなる・・・という話か？

Influence of adiposity, insulin resistance, and intrahepatic triglyceride content on insulin kinetics
Gordon I. Smith, et al.
JCI
https://www.jci.org/articles/view/136756

序文

肥満は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、多臓器インスリン抵抗性、および高インスリン血症と関連しており、これらは2型糖尿病および冠動脈性心疾患の主要な危険因子である（1-4）。高インスリン血症とインスリン抵抗性はNAFLDの病態に関与している可能性が高いが（5）、過剰な肝内トリグリセリド（IHTG）含量も高インスリン血症とインスリン抵抗性に寄与している可能性がある。肝臓は、インスリンクリアランスの主要部位であるため、全身の血漿インスリン濃度を調節する上で重要である；やせ体重で健康な人では、肝臓に送達されたインスリンの大部分（～50％）が最初の通過時にクリアされ、さらに20％がその後の通過時にクリアされる（6, 7）。膵臓から分泌された残りの30％のインスリンは、主に腎臓と骨格筋などの肝外臓器によって除去される(6, 8)。NAFLD患者におけるインスリン分泌の増加および肝インスリンクリアランスの障害は、インスリン感受性組織を大量のインスリンに慢性的に曝露することによってインスリン抵抗性に寄与する可能性があり、それによってインスリン受容体結合親和性およびインスリン受容体数がダウンレギュレートされる可能性がある(9-12)。実験的に血漿中インスリン濃度が24時間上昇しただけでも、肝・骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こし(13)、インスリン分泌を低下させる薬理学的薬剤を単回投与すると、健康でやせの体重の成人では24時間血漿中グルコースおよびインスリン濃度が低下し、経口耐糖能が改善される(14)。しかし、NAFLD患者では、正常なIHTG含有量の患者と比較して、インスリン分泌が増加しているか、または同じであり、インスリンクリアランスが減少しているか、または同じであることを示した異なる研究からの相反するデータがあるため、IHTG含有量とインスリン動態との関係は明らかではありません（15-18）。研究間の違いの理由としては、被験者の特徴の違いや、IHTG 含量やインスリン代謝の評価方法の違いが関係していると考えられる。

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excess adiposity、インスリン抵抗性、およびhepatic steatosis：肝性ステアトーシスが、インスリン分泌と肝および肝外組織抽出の複雑な統合に及ぼす影響を評価することを目的

研究者らは、高インスリン血症性高血糖クランプ：hyperinsulinemic-euglycemic clampと3時間経口グルコース耐性試験:3-hour oral glucose tolerance testを実施し、3つのグループでグルコース摂取後のインスリン感受性とインスリン動態を解析

痩せたグループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常(lやせ-NL; n = 14)
肥満グループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常 (肥満-NL; n = 24)
肥満グループ：非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) 及び prediabetes (obese-NAFLD; n = 22)

インスリン感受性は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少

インスリン分泌量は、やせ-NL群から肥満-NAFLD群の順で増加

fractional hepatic insulin extractionは、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少していくが、
total hepatic insulin extraction (molar amount removed) は、やせ-NL群より、肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に寄り高い

体循環におけるインスリン出現量とextrahepatic insulin extractionはやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順で増加

体循環インスリン出現とtotal hepatic insulin extractionの関係は直線的であったのに対し、total hepatic insulin extractionはインスリンdeliveryのが高い場合に平準化した。

数値は、75gのブドウ糖飲料を摂取してから3時間後に評価した、全身循環におけるβ細胞インスリン分泌、組織インスリンextraction、およびインスリン蓄積の平均率（pmol/分）を示す。膵臓による門脈循環へのインスリン分泌は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群に向かって徐々に増加した。また、門脈循環に入ったインスリンの大部分は、肝臓や肝外組織で直ちに除去されることなく、門脈や肝動脈を経由して肝臓にリサイクルされたため、肝臓に送達されたインスリンの総量（新たに分泌されたインスリンとリサイクルされたインスリン）も、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から順に増加していった。送達されたインスリンの肝分画extraction率は漸減したが、全肝分画extraction率はやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から漸増した。しかし、肝臓へのインスリンの送達が多い場合には、肥満NL群と肥満NAFLD群のように、可飽和型の肝インスリン輸送系が存在するため、肝インスリンextraction率は平準化した。

肝臓を通過して全身循環に入るインスリンのほとんどは肝臓にリサイクルされ、徐々に増加する量のインスリンは、やせ-NL、肥満-NL、および肥満-NAFLD群の被験者では、肝外組織（主に腎臓と骨格筋）によって除去された。全身循環に入ったインスリンのごく一部（肝外インスリン）は、ブドウ糖摂取後180分までに除去されず、180分時点での血漿インスリン濃度のベースライン以上の上昇に関与していた。

結論　肥満NLおよび肥満NAFLDにおけるブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝または肝外インスリン抽出量の減少を伴わないインスリン分泌の増加によるものである。しかし、肝臓でのインスリンの最大extraction能力は、extractionが飽和状態にあるために制限されている。肥満NAFLDにおける肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。

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2020年5月20日水曜日

SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody
Dora Pinto, et al.
Nature (2020)Cite this article
Published: 18 May 2020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y

SARS-CoV-2は、現在のCOVID-19パンデミックの原因となっている新たに出現したコロナウイルスであり、2020年5月6日現在、370万人以上の感染と260,000人の死亡をもたらした。
この人獣共通感染症ウイルスのパンデミック拡大を抑制するためには、ワクチンや治療法の開発が最も重要。
SARS-CoV-2スパイク（S）糖タンパク質は、宿主細胞への侵入を促進し、中和抗体の主な標的である。ここでは、2003年にSARS-CoVに感染した個人の記憶B細胞から同定されたSARS-CoV-2 Sを標的とする複数のモノクローナル抗体について記載。
S309と名付けられた1つの抗体は、S受容体結合ドメインに関与することにより、SARS-CoV-2およびSARS-CoV偽ウイルス、ならびに本物のSARS-CoV-2を強力に中和する。

低温電子顕微鏡および結合アッセイを用いて、S309 がサルベコウイルス亜属に保存されている糖鎖含有エピトープを、受容体結合と競合することなく認識することを示した。
ここで同定された他の抗体とともにS309を含む抗体カクテルは、SARS-CoV-2の中和をさらに増強し、中和エスケープ変異体の出現を制限する可能性がある。これらの結果は、S309およびS309を含む抗体カクテルをSARS-CoV-2への曝露リスクが高い患者の予防に使用するための道を開くものである。

宿主細胞へのコロナウイルスの侵入は、ウイルス表面から突出したホモトリマーを形成する膜貫通スパイク（S）糖タンパク質によって媒介される3 。
S糖タンパク質は、2つの機能的なサブユニットで構成されています。S1（A,B,C,D ドメインに分割）は、宿主細胞受容体への結合を担当し、S2 はウイルス膜と細胞膜の融合を促進する4,5 。
SARS-CoV-2とSARS-CoVの両方がサルベコウイルス亜属に属し、それらのS糖タンパク質は80％のアミノ酸配列の同一性を共有しています6 。
SARS-CoV-2 の S は、コウモリの SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）RaTG13 と密接に関連しており、97.2%のアミノ酸配列同一性を共有している1 。
我々は最近、ヒト-アンジオテンシン変換酵素2（hACE2）がSARS-CoV1,6-8と同様にSARS-CoV-2の機能的受容体であることを実証した。
S ドメイン B (SB ) は受容体結合ドメイン (RBD) であり、hACE2 に高親和性で結合することから、SARS-CoV10 で以前に提案されていたように、現在のヒトにおける SARS-CoV-2 の急速な感染に寄与している可能性がある6,9 。
コロナウイルス S 糖タンパク質は宿主細胞への侵入を媒介するため、中和抗体の主な標的であり、治療やワクチン設計の努力の焦点となっている3 。
Sの三量体は、広範にタンパク質フォールディング11のために重要であり、宿主プロテアーゼと中和抗体12-17へのアクセス性を調節するN-リンクされた糖鎖で飾られています。
2つの異なる機能状態でSARS-CoV-2 Sの低温電子顕微鏡（cryoEM）構造6,9とhACE218-20と複合体のSARS-CoV-2 SBのcryoEMと結晶構造と一緒に、SBドメインの動的な状態を明らかにし、ワクチンやウイルスの侵入の阻害剤の設計のための青写真を提供しています。
モノクローナル抗体（mAbs）の受動的投与は、予防ワクチンの開発を補完する即時防御を提供することで、SARS-CoV-2パンデミックの制御に大きな影響を与える可能性がある。
パンデミックの設定でmAbsの加速開発は、10-12ヶ月21の従来のタイムラインに比べて5-6ヶ月に削減することができます。
ansuvimab（mAb114）が症候性エボラウイルス感染症に対して安全で効果的な治療法であるという最近の発見は、感染症発生時にmAb療法を成功させた顕著な例である22,23。
我々は以前、SARS-CoV24またはMERS-CoV25に感染した個体のメモリB細胞から強力に中和するヒトmAbを分離しました。
これらの mAbs のパッシブ転送は、様々な SARS-CoV 単離株と SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）24,26,27 と同様に MERS-CoV25 で挑戦した動物を保護しました。
SARS-CoV SおよびMERS-CoV Sとの複合体におけるこれら2つのmAbsの構造解析は、ウイルス中和のメカニズムに関する分子レベルの情報を提供した14。
特に、両 mAb が宿主受容体への SB の付着を阻害する一方で、SARS-CoV 中和性 S230 mAb は、受容体付着を模倣し、S 菌原性コンフォメーション再配列を促進することで機能的に作用した14。
SARS-CoV中和の別のメカニズムは最近、S三量体の3つのSBドメインのうち少なくとも2つがオープンコンフォメーションにあった場合にのみアクセス可能な暗号的エピトープを結合したmAb CR3022について記述された28,29。
しかしながら、これらのmAbはいずれもSARS-CoV-2を中和しない。
SARS-CoVおよびSARS-CoV-2を中和する47D11と呼ばれるmAbもまた、最近ヒトIgトランスジェニックマウスから単離され30、いくつかのMAbがSARS-CoV-2感染者から単離された31。

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2020年5月16日土曜日

COVID-19は【仰臥位】覚醒をもたらす

コロナウイルス疾患2019（COVID-19）のパンデミックにより、呼吸器サポートを必要とする患者が多数発生し、集中治療室（ICU）の過負荷が懸念されている。
一般病棟での非侵襲的換気（NIV）の使用は、一部の患者にとっては代替手段となる可能性があるが、めったに記載されておらず、世界的にも使用されていない
ある研究では、仰臥位でのNIVの実現可能性が記載されている
仰臥位は肺背側領域を回復させ、気道分泌物を排出することができ、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）でのガス交換と生存率を改善することができる

COVID-19患者の症例シリーズでこの介入を使用した後の呼吸パラメータを報告

Respiratory Parameters in Patients With COVID-19 After Using Noninvasive Ventilation in the Prone Position Outside the Intensive Care Unit
Chiara Sartini, et al.
JAMA. Published online May 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.7861
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766291

Prone Position in Non-Invasive Ventilation and High-Flow Oxygen Therapy (ProPNIVFlow)
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306107

<hr>

だが、そもそも、ARDSとは異なる特性報告もある

However, the patients with COVID-19 pneumonia, despite meeting the Berlin definition of ARDS, present an atypical form of the syndrome. Indeed, the primary characteristic we are observing (and has been confirmed by colleagues in other hospitals) is a dissociation between their relatively well-preserved lung mechanics and the severity of hypoxemia.

COVID-19 Does Not Lead to a “Typical” Acute Respiratory Distress Syndrome

Luciano Gattinoni ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE PubMed: 32228035

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 10

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0817LE?af=R

2020年5月15日金曜日

血中好酸球の正常値は考え直した方が良い

Wikipediaでは好酸球増加は500/μLとなってる

Eosinophilia is a condition in which the eosinophil count in the peripheral blood exceeds 0.5×10 /l (500/μL).

https://en.wikipedia.org/wiki/Eosinophilia

好酸球の増加する疾患は、感染症、アレルギー、悪性腫瘍、原因不明のものなど多岐にわたり、好酸球数500～1500/μlを軽度増加、1500～5000/μlを中等度増加、5000/μl以上を高度増加とする。

http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/disease/d-immu07-2.html

など・・・500/μLが多いのかな？

年寄り医師になりかけてる私らは7％だった記憶がある・・・

最近の呼吸器医師にとって、好酸球は150/μLやら300/μLなどの指標が関心の的となっている

Blood eosinophil count in the general population: typical values and potential confounders
Sylvia Hartl, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 1901874;
DOI: 10.1183/13993003.01874-2019

喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの慢性呼吸器疾患の管理における血中好酸球数への関心が高まっている。にもかかわらず、一般集団における典型的な血中好酸球レベル、およびこれらのレベルに対する潜在的な交絡因子の影響は明確に定義されていない。
オーストリアの一般集団から募集した 11 042 名の被験者の無作為サンプルで血液中の好酸球数を測定した。次に、以下を行った。1）高血中好酸球数（パーセンタイル75％以上）に関連する因子を同定し、2）これらの因子を有する被験者を除外して、「健康な」部分集団（n=3641）における血中好酸球数の中央値を推定した。
その結果、以下のことが明らかになった。

1) コホート全体では、年齢18歳以下（OR 2.41）、喘息（OR 2.05）、現在の喫煙（OR 1.72）、皮膚プリックテスト陽性（OR 1.64）、COPD（OR 1.56）、メタボリックシンドローム（OR 1.41）、男性性（OR 1.36）および肥満（OR 1.16）が血中好酸球数高値と有意に関連し（バイナリ多変量ロジスティクス回帰分析）（p＜0.05）、additiveな影響であった。

2）これらの因子を除外した後、18歳以上では、血中好酸球数は女性よりも男性の方が高く（中央値120（5％-95％CI：30-330）対100（30-310）cells-µL-1、それぞれ）、年齢とともに変化しなかった。

成人の血中好酸球数の中央値は、現在正常と考えられている値よりもかなり低く、思春期を超えても年齢とともに変化しないが、相加的な効果を持つ様々な因子によって有意に影響を受けている。これらの観察結果は、臨床における血中好酸球数の解釈に貢献するものと思われます。

エディトリアルの一部

The search for the “healthy” blood eosinophil count
Signe Vedel-Krogh
European Respiratory Journal 2020 55: 2000473;
DOI: 10.1183/13993003.00473-2020

アトピー患者では好酸球数が高い [9, 15] が、血中好酸球数の増加は密接に関連しているわけでも、アトピー患者のみに見られるわけでもない。外来では軽度の血中好酸球数の3分の1以上の人に直接の原因が検出されておらず[9]、一般集団ではアレルギー以外の好酸球数の増加と相関する特徴に関するデータは限られている。そのため、今号のEuropean Respiratory Journalに掲載されたHartlらの論文は非常に興味深いものである。これは一般集団の大規模な研究で、著者らは、高血中好酸球数に関連する因子を特定し、オーストリアのLEADコホートを使用して健康な亜集団の正常値を推定することを目的としています。Hartlら[16]は、これまでの所見と一致して、平均0.128×10⁹ cells-L^-1の血中好酸球数の右傾化した分布を発見した；これもまた、現在正常値として認識されている値の下限である。調査対象者の75％が好酸球数が0.210×10⁹個-L^-1以下であった。0.210×10⁹ cells-L^-1よりも高い血球数に関連する因子は、男性の性別、若い年齢、皮膚穿刺検査陽性、現在の喫煙、肥満、メタボリックシンドローム、喘息またはCOPDのいずれかの診断であった。さらに、血中好酸球数が最も高かったのは、メタボリックシンドロームと現在の喫煙を組み合わせた皮膚プリックテスト陽性者であった。好酸球数が高いことに関連する変数を持つ個人を除外した後、本研究では、好酸球数の中央値は男性で0.120×10⁹、女性で0.100×10⁹であり、95パーセンタイルはクリニックで使用されている正常範囲の上限値よりも一貫して低いことが明らかになった。興味深いことに、成人の健康な集団では、95パーセンタイルの値は約0.300×10⁹であり、これはCOPD患者を対象とした研究において、増悪のリスクが高いとされるカットオフ値に近い値である。0.300×10⁹のカットオフ値は、吸入コルチコステロイドによる治療が最も有益である可能性が高いCOPD患者を特定し、標的生物学的治療の対象となる重度の喘息患者を特定するためにも使用されている。これらのしきい値の中には、現在臨床で使用されている0.5×10⁹細胞-L^-1の上限値を大きく下回るものもあり、疑問視されているものもある。Hartlら[16]による研究の結果は、喘息およびCOPDにおける治療を導くための正しいカットオフ値、または慢性気道疾患における好酸球性炎症を定義するために使用される適切な閾値についての証拠を提供していないが、この研究では、0.300×10⁹細胞-L^-1以上のカウントは健康な成人ではあまり見られず、したがって慢性気道疾患で使用されるカットオフ値を間接的に支持していることが分かっている。

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