COVID-19：そろそろ、予後リスクで層別化する時期では？

予後を予測するrobustモデルは、隔離、入院、治療、はたまた集団レベルでの介入に関する意思決定を支援するために緊急に必要とされている。症例が増加し、冬が近づいていることから、このようなモデルは迅速な臨床的影響をもたらす可能性がある。

BMJ誌から2つ報告

• 一般住民におけるcovid-19関連死亡率予測

Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study

BMJ 2020; 371 

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3731

The final risk algorithms included age, ethnicity, deprivation, body mass index, and a range of comorbidities.

変数多すぎて...

• 入院症例の死亡率予測:  (doi:10.1136/bmj.m3339)

1. 1. 
      

Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score

BMJ 2020; 370

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3339

Final 4C Mortality Score for in-hospital mortality in patients with covid-19. Prognostic index derived from penalised logistic regression (LASSO) model

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Risk Assessment and Prediction of Severe or Critical COVID-19 Illness in Older Adults

Zhang XY,  et al

Clinical Interventions in Aging   November 2020 Volume 2020:15 Pages 2145—2153

DOI https://doi.org/10.2147/CIA.S268156

https://www.dovepress.com/risk-assessment-and-prediction-of-severe-or-critical-covid-19-illness--peer-reviewed-article-CIA

目的：本研究は、中国の高齢者におけるCOVID-19の重症または重症イベントのリスク予測を調査し、COVID-19を有する高齢者の管理を支持するエビデンスを提供することを目的としている。

対象と方法：2020年1月20日から2020年3月16日までの間に上海市公衆衛生臨床センターに入院したCOVID-19を有する高齢者の臨床データを収集した。重症または重症の可能性のある危険因子を Cox 比例ハザード（PH）回帰モデルを用いて一変量解析および多変量解析を行い、ハザード比（HR）および 95％信頼区間（CI）を推定した。予測指標については、Youden's indexを計算して最適なカットオフポイントを決定した。重症または重症のリスク予測の有効性については、レシーバー操作特性（ROC）曲線を用いて検討した。

結果：COVID-19を有する高齢者110例を対象とし、そのうち21例（19.1％）がCOVID-19の重症または重症であった。

多変量回帰分析により、CD4細胞とDダイマーが独立した危険因子であることが示された。

D-ダイマー、CD4細胞、CD細胞/D-ダイマー比の各々のカットオフ値 0.65 (mg/dL)、 268 (細胞数/μL)、431は高齢COVID-19に於る重症あるいはクリティカルな状態予測値

COVID-19高齢者の重症化・重症化予測におけるD-ダイマー，CD4細胞，CD4細胞/D-ダイマー比，タンデム併用法，パラレル併用法のAUCは，それぞれ0.703，0.804，0.794，0.812，0.694であった。

結論：DダイマーとCD4細胞の単独または併用は、COVID-19高齢者の重症化・重症化の予後を確立するとともに、リスク層別化においても予測値を示した。

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抗インフルエンザ薬によるインフルエンザ関連入院減少効果あり...だが

抗インフルエンザ薬の効能議論があるところで、小児に関しても問題となる

これでは、罹病期間に伴う就学機会喪失などは配慮されてないので配慮必要だと思う

Oseltamivir and influenza-related complications in children: a retrospective cohort in primary care

Joseph Jonathan Lee, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902246; 

DOI: 10.1183/13993003.02246-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/5/1902246

背景 インフルエンザやインフルエンザ様疾患（ILI）は，特にインフルエンザの流行時やパンデミック時には，医療制度に大きな負担を強いている．2009/10年のH1N1インフルエンザパンデミックでは、英国の国別ガイドラインでは、ILI発症から72時間以内の患者に抗ウイルス薬を投与することが推奨されていた。しかし、抗ウイルス治療がインフルエンザ関連合併症の減少と関連しているかどうかは明らかではない。

方法 本研究では、2009/10年のパンデミック時に英国のプライマリーケア施設でインフルエンザ/ILIを発症した17歳以下の小児を対象としたレトロスペクティブコホートを作成した。我々は、doubly robust inverse-probability weighted propensity scoreと医師による事前処方:physician prior prescribing instrumental variable methodを用いて、インフルエンザ関連の合併症に対するオセルタミビル処方の因果関係を推定した。 

副次的転帰は、介入を必要とする合併症、肺炎、肺炎または入院、インフルエンザ関連の入院、および全原因入院であった。

結果 16 162人の小児を対象とし、そのうち4028人（24.9％）がオセルタミビルを処方され、753人（4.7％）が合併症を記録した。 

propensity score分析の下では、オセルタミビルの処方はインフルエンザ関連の合併症の減少（リスク差（RD）-0.015、95％CI -0.022-0.008）、さらなる介入を必要とする合併症、肺炎、肺炎または入院、インフルエンザ関連の入院と関連していたが、すべての原因による入院は減少しなかった。Adjusted instrumental variable 分析では、インフルエンザ関連の合併症（RD -0.032、95％CI -0.051--0.013）、肺炎または入院、全原因による入院、インフルエンザ関連の入院が減少したと推定された。

結論 観察データの因果推論分析に基づき，インフルエンザ/ILIの小児におけるオセルタミビル投与は，インフルエンザパンデミック時のインフルエンザ関連合併症の減少と，わずかではあるが統計学的に有意な関連性があった。

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NNT

全患者インフルエンザ合併症に関して 89.8

インフルエンザ関連入院に関し 371.4

入院(原因問わず）に関し 365.2

一般化は難しい？ 

COVID-19:デプロメール（フルボキサミン）治療 RCT 有望のよう...

デプロメール（フルボキサミン）

S1Rは小胞体ストレスセンサーであるイノシトール要求酵素1α(IRE1)との相互作用によるサイトカイン産生の調節など、様々な細胞機能を持つ小胞体シャペロンタンパク質である。これまでの研究では、S1Rに高い親和性を持つ選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であるフルボキサミン が、S1R-IRE1経路を介して敗血症時の炎症反応の損傷を減少させ、マウスの敗血症モデルにおいてショックを減少させることが示されている。

フルボキサミンは強力なS1Rアゴニストであり、親油性が高く、細胞内への取り込みが速い。本研究では、軽度のCOVID-19患者に早期治療としてフルボキサミンを投与することで、臨床症状の悪化を防ぐことができるかどうかを検証。

Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19

A Randomized Clinical Trial

Eric J. Lenze, et al.

JAMA. Published online November 12, 2020. doi:10.1001/jama.2020.22760

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2020.22760

重要性 コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、過剰な免疫反応の結果、重症化する可能性がある。フルボキサミンは、サイトカイン産生を調節するσ-1受容体を刺激することで、臨床症状の悪化を予防する可能性がある。

目的 軽度の COVID-19 疾患時にフルボキサミンを投与することで,臨床症状の悪化を防ぎ,疾患の重症度を低下させることができるかどうかを調べる。

デザイン、設定、および参加者 フルボキサミンとプラセボの二重盲検無作為化完全遠隔(非接触)臨床試験。参加者は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 感染が確認され、COVID-19 の症状が 7 日以内に発症し、酸素飽和度が 92%以上である、地域生活を営む非入院の成人であった。セントルイス都市圏(ミズーリ州とイリノイ州)から、2020年4月10日から2020年8月5日までの期間に152人が登録された。最終的な追跡調査日は2020年9月19日であった。

介入 参加者は、フルボキサミン100mg(n=80)またはプラセボ(n=72)を1日3回、15日間投与されるように無作為に割り付けられた。

主要評価項目 主要評価項目は、(1)息切れまたは息切れまたは肺炎による入院、(2)室内空気中の酸素飽和度が92%未満、または酸素飽和度92%以上を達成するための補助酸素の必要性、の両方の基準を満たすことで定義された無作為化後15日以内の臨床症状の悪化であった。

結果 無作為化された152例(平均年齢46[13]歳,女性109[72%])のうち,115例(76%)が試験を終了した。 

臨床症状の悪化はフルボキサミン群で80人中0人、プラセボ群で72人中6人に認められた(生存期間解析からの絶対差は8.7%[95%CI、1.8%~16.4%];log-rank P = 0.009)。 

フルボキサミン群では重篤な有害事象が 1 件、その他の有害事象が 11 件であったのに対し、プラセボ群では重篤な有害事象が 6 件、その他の有害事象が 12 件であった。

結論と関連性 症候性COVID-19を有する成人外来患者を対象としたこの予備試験では,フルボキサミン投与群はプラセボ群と比較して15日間の臨床症状悪化の可能性が低かった.しかし、この試験はサンプル数が少ないことと追跡期間が短いことから制限されており、臨床的有効性の判定には、より明確なアウトカム指標を有する大規模な無作為化試験が必要であると考えられる。

試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier. NCT04342663

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Modulation of the sigma-1 receptor–IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis

Dorian A. Rosen ,et al.

Science Translational Medicine  06 Feb 2019:Vol. 11, Issue 478, eaau5266

DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5266

https://stm.sciencemag.org/content/11/478/eaau5266

敗血症はしばしば致命的な感染症の合併症であり、全身の炎症が血管系にダメージを与え、組織の低灌流と多臓器不全を引き起こす。現在、敗血症の標準治療は支持療法が中心であり、治療法はほとんどない。敗血症の発生率が世界的に増加しているため、新しい治療標的の発見と新しい治療法の開発が急務となっている。最近発見された小胞体（ER）の炎症制御機能は、敗血症制御のための可能性を提供している。我々は、敗血症性ショックの前臨床モデルにおいて、小胞体に存在するシグマ-1受容体（S1R）がサイトカイン産生を阻害する重要な因子であることを明らかにした。S1Rを欠損したマウスは、2つの急性炎症モデルにおいて、亜致死量のチャレンジによって誘発される高サイトカイン血症に速やかに屈した。その結果、S1RはERストレスセンサーIRE1のエンドヌクレアーゼ活性とサイトカインの発現を抑制するが、古典的な炎症性シグナル伝達経路は抑制しないことが明らかになった。さらに、S1Rと親和性の高い抗うつ薬であるフルボキサミンが、マウスを敗血症性ショックから保護し、ヒト白血球の炎症反応を抑制することも明らかにした。これらのデータから、S1Rが炎症反応の抑制に寄与していることが明らかになり、S1Rは細菌由来の炎症性疾患の治療標的として期待されている。

Antidepressant could stop deadly sepsis, study suggests

Previous FDA approval could fast-track new treatment

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190214115554.htm

COPD急性増悪リスク予測:好酸球比率の方が好酸球数より優秀？

後顧的解析なのでエビデンスレベルとしては相対的に低いのがだ、好酸球比率の方が好酸球数よりCOPD急性増悪リスク予測としてはROC曲線上優秀

Blood Eosinophil and Risk of Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients: A Retrospective Cohort Analysis

 International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 　Published 10 November 2020 Volume 2020:15 Pages 2869—2877

https://www.dovepress.com/blood-eosinophil-and-risk-of-exacerbation-in-chronic-obstructive-pulmo-peer-reviewed-fulltext-article-COPD

 慢性閉塞性肺疾患（COPD）は一般的に好中球性気道炎症と関連していますが、COPD患者の20～40％に好酸球性気道炎症が認められており、喀痰の好酸球性によって証明されていることに注意することが重要です1。血中好酸球は、病状が安定している時と増悪時に、COPDの増悪と入院後の再入院のリスクの増加と関連していた。

しかし、COPD患者の血中好酸球に関するいくつかの問題については、さらなる調査が必要である。血液中の好酸球数と増悪リスクとの関係については、いくつかの研究で相反する結果が得られている。喀痰好酸球数のカットオフレベルは、末梢白細胞数の 2％以上の好酸球数であることが以前に報告されており、ICS の有効性を予測する上で高感度であることが報告されていますが、他の研究では、より高いカットオフパーセンテージまたは絶対好酸球数を使用しています。本研究の第一の目的は、指標血球数の12ヵ月後における、高血中好酸球群（ベースラインの好酸球数が総白血球数の2％以上の患者と定義）と低血中好酸球群（ベースラインの好酸球数が2％未満の患者）との間でCOPDの増悪頻度を比較することである。副次的な目的は、好酸球数が多い群と少ない群の臨床的特徴を比較すること、血中好酸球数の異なるカットオフ値（2％、4％、6％）に関連した増悪頻度を調査すること、増悪リスクを鑑別するための最適な血中好酸球率または絶対数のカットオフ値を決定することであった。

目的：血中好酸球は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の好酸球性炎症を反映するために利用可能なバイオマーカーであるが、増悪との関連性は明らかにされていない。好酸球率と絶対好酸球数のどちらを使用すべきか、また、増悪予測に最適なカットオフ値は何かは不明である。

患者と方法:合計 247 人の COPD 患者がこのレトロスペクティブコホート研究に含まれた。病状安定期の血中好酸球、ベースラインの人口統計学、指標完全血球数（CBC）後12ヵ月間の臨床的特徴を記録した。2％をカットオフとし、血中好酸球率が高い患者と低い患者の間で増悪頻度を比較した。ROC分析を行った。

結果：血中好酸球率が2％以上の患者は、指標CBC後12ヵ月間に好酸球率が2％未満の患者に比べて増悪頻度が高かった（平均増悪1.07 vs. 0.34、p＜0.001）。血中好酸球率が高いほど、増悪のリスクが高いことが示唆された。血中好酸球率が2％以上の場合の指標CBC後12ヵ月間における増悪の調整オッズ比は2.98（95％信頼区間=1.42～6.25）であった。好酸球率のROC曲線下面積は、絶対好酸球数よりも有意に高かった（0.678 vs 0.640、p = 0.010）。増悪予測のための血中好酸球率の最適カットオフは2.8％であった。

Figure 3 Receiver operating characteristics curve of blood eosinophil for prediction of exacerbation in 12 months after the index complete blood count.

 

結論：血中好酸球率はCOPD患者における増悪リスクの増加と関連していた。COPDにおける好酸球性炎症のメカニズムを解明し、増悪を軽減するための最適な治療戦略を決定するためには、さらなる研究が必要である。

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メタアナリシス：SGLT2iあればメトホルミン有無にかかわらず心血管、腎臓、死亡率アウトカム改善

SGLT2阻害薬の心血管、腎臓、死亡率に対する効果のメタ解析では、ベースラインでのメトホルミンの使用にかかわらず、全死因死亡を含むすべてのアウトカムにおいて、一貫して統計学的に有意な相対リスクの減少が観察されました。これらのデータは、糖尿病の有無にかかわらず駆出率が低下した心不全を含む多様な集団が登録された、高水準で実施された大規模なイベント駆動型無作為化比較試験から得られたもの

Sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitors with and without metformin: A meta‐analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

Brendon L. Neuen et al.

Diabetes Obesity and Metabolism

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.14226

First published: 11 October 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14226

目的：sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) 阻害薬の心血管系,腎系,死亡率の転帰に対する効果が,メトホルミンの併用の有無にかかわらず一貫しているかどうかを評価すること。

資料と方法：ベースラインでのメトホルミン使用による心血管、腎臓、または死亡の転帰を報告したイベント駆動型の無作為化プラセボ対照 SGLT2 阻害薬試験のメタアナリシスを行った。ハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)として報告された治療効果は、ランダム効果メタアナリシスを用いてプールされた。

本解析の主要アウトカムは、

(i)主要有害心血管イベント(MACE)

および

(ii)心不全(HHF)または心血管死のための入院であった。

結果：4種類のSGLT2阻害薬の6つの試験が含まれ、合計51,743人の参加者が登録された。

ベースラインでのメトホルミン使用率はDAPA-HFで21%、DECLARE-TIMI 58で82%と幅があった。

SGLT2阻害薬は、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、MACEのリスクを低下させた(HR 0.93、95%CI 0.87-1.00、HR 0.82、95%CI 0.71-0.86、それぞれ;P‐heterogeneity=0.14)。

また、SGLT2阻害薬の使用により、メトホルミンの使用にかかわらず、HHFまたは心血管死の減少が明確かつ個別に認められた(HR 0.79、95%CI 0.73-0.86およびHR 0.74、95%CI 0.63-0.87、それぞれ;P‐heterogeneity=0.48)、同様に主要な腎臓の転帰および全死因死亡減少認めた(すべてのP‐heterogeneity>0.40)。

結論

SGLT2阻害薬による治療では、メトホルミンの投与の有無にかかわらず、心血管、腎臓、死亡率の転帰が明らかに一貫して減少します。

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Effect of sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors on major adverse cardiovascular events (MACE) and hospitalization for heart failure (HHF) or cardiovascular death by baseline metformin use.

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このデータは、早期のT2DM患者にSGLT2阻害薬を優先的に使用すべきかどうかという問題には直接対処していないため、専用の無作為化試験を必要とする。現在進行中の登録ベースの無作為化試験（SMARTEST、NCT03982381）では、初期のT2DM患者約4300人を対象に、マクロ・微小血管イベントの主要複合エンドポイントに対するダパグリフロジンとメトホルミンの効果を直接評価することを目的としており、いずれ追加のエビデンスが得られるかもしれない。

耳鳴：bimodal neuromodulation治療RCTにて効果判明

機器としては

https://www.neuromoddevices.com/company/technology

 

Bimodal neuromodulation combining sound and tongue stimulation reduces tinnitus symptoms in a large randomized clinical study

Brendan Conlon, et al.

Science Translational Medicine  07 Oct 2020: Vol. 12, Issue 564, eabb2830

https://stm.sciencemag.org/content/12/564/eabb2830

耳鳴りは脳内でコード化された幻の聴覚であり、人口の10～15％に影響を与え、煩わしい、または衰弱する可能性があります。現在のところ、この主要な健康状態に対して臨床的に推奨される薬物や装置による治療法はありません。

動物研究では、音と電気的体性感覚刺激の組み合わせが、耳鳴り治療のための脳内の広範な可塑性を駆動できることが明らかにされています。

ヒトにおけるこの bimodal neuromodulation approach を調査するために、我々は慢性的な自覚的耳鳴りを持つ成人326人を登録した無作為化二重盲検探索研究において、音を耳に、電気的刺激を舌に与える非侵襲的な装置を評価した。

参加者は、異なる刺激設定の3つの並行群に無作為に割り付けられました。

臨床的転帰は、12週間の治療期間と12ヵ月間の治療後の段階で評価された。

主要評価項目については、一般的に使用されている2つの結果指標、Tinnitus Handicap Inventory（Cohen's d effect size：両群間で-0.87～-0.92；P < 0.001）およびTinnitus Functional Index（-0.77～-0.87；P < 0.001）に基づいて、治療終了時に参加者は耳鳴り症状の重症度の統計的に有意な減少を達成した。

治療的改善は、これまで大規模コホートの耳鳴り介入では実証されていなかった特定の bimodal neuromodulation 設定で治療後12ヵ月間継続した。

また、この治療は高いコンプライアンスと満足度を達成し、治療に関連した重篤な有害事象は認められなかった。

これらの前向きな治療および長期的な結果は、 bimodal neuromodulation approach を耳鳴りに対する臨床的に推奨される装置治療として確立するための更なる臨床試験の動機付けとなった。

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とっとと日本で治験進めて臨床の場で使えるようにしてくれ

SPRINT post-hoc解析:起立性高血圧群では強化治療の意義はない？

Orthostatic Hypertension :起立性高血圧

聞いたことがなかった

「起立性高血圧」が無い場合は強化治療が有効で、ある場合は「強化治療vs集中治療」においてアウトカムに有意差が無い。

「起立性高血圧」においては強化治療の意義が問われる・・・post-hoc解析なので前向き研究が必須ではあるが...

Orthostatic Hypertension and Intensive Blood Pressure Control; Post-Hoc Analyses of SPRINT

Mahboob Rahman, et al.

Originally published9 Nov 2020

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15887

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15887Hypertension. ;0

起立性高血圧患者における起立性高血圧と心血管アウトカムとの関連、および集中的な血圧（BP）コントロールが心血管アウトカムに及ぼす影響を評価した。 

SPRINT（Systolic Blood Pressure Intervention Trial）データのpost-hoc解析が行われた；起立性高血圧とは、起立時に収縮期血圧が20mmHg以上上昇するか、または拡張期血圧が10mmHg以上上昇することと定義された。 

9329人の参加者のうち、1986人（21.2％）がベースライン時に起立性高血圧であった。 

intensive治療群では、起立性高血圧症の参加者は、起立性高血圧症のない参加者に比べて複合心血管系アウトカムを発症するリスクが高かった（ハザード比、1.44［95％CI、1.1-1.87］、P=0.007）。 

standard治療群内では、起立性高血圧症のある参加者とない参加者で心血管アウトカムに有意差はなかった。 

起立性高血圧の参加者では、複合心血管系転帰のリスクについて、intensive治療群とstandard治療群の間に統計学的に有意な差はなかった（ハザード比、1.07［95％CI、0.78～1.47］、P=0.68）。 

ベースライン時に起立性高血圧がない参加者内では、intensive治療群は複合心血管系転帰のリスクが低かった（ハザード比、0.67［95％CI、0.56-0.79］、P＜0.0001）。 

起立性高血圧症は、intensive治療群では心血管アウトカムのリスクが高く、standard治療群では高くなかった；起立性高血圧症患者におけるBPのintensive治療は、standard治療と比較して心血管アウトカムのリスクを低下させなかった。これらのポストホック解析は仮説を生み出すものであり、今後の研究で確認する必要がある。

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