肺線維症:YAP阻害としてのスタチンとオーロラキナーゼA阻害剤MK-5108

YAP(yes-associated protein)は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路であるHippoシグナル伝達経路のkey transcription factor(Yes-Associated Protein 1: Role and Treatment Prospects in Orthopedic Degenerative Diseases - PubMed (nih.gov))である。線維芽細胞においても同様で、スタチンをYAP阻害剤として確認した。

正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達する。そのオーロラキナーゼA(Aurora kinase A)の高選択的阻害剤MK-5108が線維芽細胞においてprofibroticな作用を抑制する・・・というお創薬に繋がる話

Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis

Yang Yang, et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0428OC       PubMed: 35377835

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0428OC

特発性肺線維症は、病的な線維芽細胞の活性化と瘢痕形成を伴う異常な肺リモデリングを特徴とする、治療選択肢が限られた進行性の肺疾患である。YAP (Yes-associated protein) は、線維芽細胞の活性化を制御する機械的および生化学的シグナルを媒介する転写活性化因子である。ヒト肺線維芽細胞を用いたhigh-throughput small-molecule screenにより、HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害剤（スタチン）をYAP阻害剤として同定している。ここでは、このスクリーニングのトップヒットから、いくつかのオーロラキナーゼ阻害剤も同定されたことを報告する。AURKA (Aurora kinase A) に対する高選択的阻害剤である MK-5108 は、ヒト肺線維芽細胞において YAP のリン酸化とcytoplasmic retentionを誘導し、profibrotic 遺伝子発現を有意に低下させることが確認された。YAPの核移行とプロフィブロシス遺伝子発現の抑制効果は、AURKAの阻害に特異的であり、オーロラキナーゼBやCは阻害せず、Hippo経路キナーゼのLATS1およびLATS2（Large Tumor Suppressor 1 and 2）には依存しなかった。MK-5108の効果をさらに特徴付けると、アクチン重合およびTGFβ（Transforming Growth Factor β）シグナルへの影響を介して間接的にYAPの核局在を阻害することが示された。さらに、MK-5108の投与は、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスの肺コラーゲン沈着を減少させた。これらの結果は、線維芽細胞におけるYAPを介したプロフィブロティック活性におけるAURKAの新規な役割を明らかにし、抗線維化活性を有する新規薬剤の同定に向けたYAP阻害剤の低分子スクリーニングの可能性を明らかにするものである

SARS-CoV-2:遠距離空気感染は存在するが・・・

Long distance airborne transmission of SARS-CoV-2: rapid systematic review

Daphne Duval, et al., BMJ 2022, 

DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ bmj-2021-068743,

https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-068743

COVID-19ワクチン：メトトレキセート一時中断によるワクチン効果改善明らかに

 日本リウマチ学会はまだ現時点でコメント出してないようだ・・・とっとと仕事しろ！

関節リウマチや乾癬などの炎症性疾患に一般的に使用される薬物を服用している人々は、COVID-19ワクチンからの保護が平均よりも弱くなりますが、ブースター投与後に2週間薬物を停止すると、ランダム化試験で患者の抗体反応が2倍になった。英国の研究者は、ファイザー/BioNTech、モデルナ、またはアストラゼネカから3回目のワクチン接種を受けようとしていた254人の成人を、その状態のためにメトトレキセートを投与することを研究した。参加者は、ブースター後2週間メトトレキセート治療を中断するか、または通常どおりメトトレキセートを服用し続けるようにランダムに割り付けられた。1ヶ月後と3ヶ月後の血液検査では、メトトレキセートを2週間一時停止した患者では、メトトレキセートを服用し続けた患者の抗体レベルが2倍以上高かったことが示された。これは、メトトレキセートの投与量、炎症性疾患の種類、ワクチンの種類、および患者がSARS-CoV-2に感染したことがあるかどうかにかかわらず、真実であった。患者の疾患フレアの報告は中断群でわずかに一般的であったが、フレアの医療インプットを求める際にグループ間に差はなく、生活の質や一般的な健康への影響はなかった。

長期宇宙滞在による骨量低下と骨微小構造変化は簡単には改善せず

今後の宇宙旅行に役立つ報告w

元論文

Gabel, L, et al. (2022) Incomplete recovery of bone strength and trabecular microarchitecture at the distal tibia 1 year after return from long duration spaceflight. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-022-13461-1.

Incomplete recovery of bone strength and trabecular microarchitecture at the distal tibia 1 year after return from long duration spaceflight | Scientific Reports (nature.com)

解説記事 

https://www.nature.com/articles/s41598-022-13461-1 

3ヶ月以上の宇宙飛行を終えて帰還した宇宙飛行士は、地上での1年後でも不完全な骨回復の兆候を示すことがありますが、宇宙飛行中に抵抗系のエクササイズをより多く取り入れることで、骨量の減少を抑制できる可能性があります。Scientific Reportsに掲載された、17人の国際宇宙飛行士に関する小規模な研究では、すねの骨が部分的に回復するものの、1年後の持続的な骨量の減少は、地上での通常の加齢による骨量の減少の10年分に相当することが明らかになりました。Steven Boydらは、17人の宇宙飛行士（男性14人、女性3人）の宇宙飛行前、地球帰還時、回復後の6ヶ月と12ヶ月の画像を撮影しました。彼らは、脛骨（すねの骨）と橈骨（前腕）の骨スキャンを行い、骨折に対する抵抗力（破壊荷重）、骨組織中の骨ミネラル、組織の厚さを計算しました。また、宇宙飛行士が飛行中と飛行後に行ったサイクリング、トレッドミル走行、デッドリフティングなどの運動も記録しました。

飛行から1年後、16人の宇宙飛行士の結果の中央値は、脛骨の不完全な回復を示した。骨の強度を示す脛骨破壊荷重の中央値は、飛行前の10,579ニュートンから1年後には10,427ニュートンに152.0ニュートン減少していた。総骨密度は、飛行前の326.8mg/cm3と比較して、4.5mg/cm3減少した。全宇宙飛行士の前腕の測定値は、飛行前と比較して、回復後12ヶ月の時点では差がなかった。著者らは、6ヶ月を超えるミッションに参加した宇宙飛行士（合計8名）では、骨の回復がかなり少ないことを観察している。6ヶ月以上のミッションに参加した宇宙飛行士では、1年後の脛骨の破壊荷重の中央値が飛行前と比較して333.9ニュートン減少したのに対し、6ヶ月未満のミッションの宇宙飛行士（9名）では、破壊荷重が79.9ニュートン減少した。また、脛骨の総骨密度についても同様の違いが見られました。合計すると、9人の宇宙飛行士（長期ミッションの7人）は、12ヶ月後に脛骨の総骨密度が完全に回復していなかった。

すべての宇宙飛行士において、飛行前の個々のトレーニングに比べ、飛行中にデッドリフトのトレーニングをより多くこなした人が、脛骨の骨密度が回復した人の一部であることが確認された。著者らは、現在使用されている運動ルーチンと同様に、脚に高負荷の動的負荷を与えるジャンプ抵抗ベースの運動が、宇宙飛行ミッションにおける骨量減少の予防と骨形成の促進に役立つ可能性があることを提案しています。

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熱中症の根本は、体温調整障害の問題であり、脱水とは異なる・・・熱順応を！

熱中症の根本は、体温調整障害の問題

Heat-related illnesses include a spectrum of disorders ranging from heat syncope, muscle cramps, and heat exhaustion to medical emergencies such as heatstroke. The core body temperature is normally maintained within a very narrow range. Although significant levels of hypothermia are tolerated (Chap. 464), multiorgan dysfunction occurs rapidly at temperatures >41°–43°C. In contrast to heatstroke, the far more common sign of fever reflects intact thermoregulation.

Loscalzo, Joseph; Fauci, Anthony S.; Kasper, Dennis L.; Hauser, Stephen; Longo, Dan; Jameson, J. Larry. Harrison's Principles of Internal Medicine, Twenty-First Edition (Vol.1 & Vol.2) (p.15303). McGraw-Hill Education. Kindle 版. 

ところが、最近のメディアをみると、『脱水』との混同甚だしいし、さらにひどくなってる気がする。解説する医者の方も、心不全・CKD・糖質異常患者の存在を無視して、OS-1むりじいしてる

水分補給

確かに、発汗は唯一といってよい、温度調整システムであるが、他の要素が忘れされている可能性がある。例えば、強度の運動は熱発生を通常の20倍となる。ヒトのサーモスタットは前視床下部視索前野で、遠心系として皮膚血管拡張や発汗(diaphoresis)のトリガーとなる自律神経シグナルで構成される。

この熱負荷の調節は複雑で、中枢神経系（CNS）、サーモセンサー、体温調節エフェクターが関与している。中枢のサーモスタットは、末梢血管の拡張と発汗をもたらすエフェクターを活性化する。皮膚血流は通常の25-30倍にもなり、皮膚表面は実質的熱放散部位であり、熱損失の主要な場所である。この皮膚血流の激増と末梢血管の拡張の維持が相まって、効率的に熱を放射する。同時に、脾臓および腎臓の血管収縮が代償的に起こる。暑さへの順応は、熱をより効率的に逃がすための生理的適応の一群を反映している。

熱をより効率的に逃がすことができるようになります。この過程には、1週間から数週間、暑い環境に身を置き、仕事をすることが必要である。馴化の過程で、体温調節のセットポイントが変化し、この変化が発汗の開始、量、内容に影響を及ぼす。発汗開始の閾値は下がり、発汗量は増加し、塩分濃度は低下します。熱ストレス時の発汗速度は、馴化した人では1-2L/hになります。また、血漿量の膨張が起こり、皮膚血管の流れが改善される。心拍数は低下し、一回拍出量は増加する。暑い環境を離れると、熱ストレスに対する耐性は急速に低下し、血漿量は減少し、数週間で脱適応が起こる。

熱疲労:heat exhaustion(この訳はふさわしくないと思っている：熱消耗のほうがまだまし)

熱中症は、多くの非特異的な症状があるため、通常、除外診断とされる。熱射病の徴候がある場合、安定化と評価の間、急速冷却と晶質溶液による蘇生を直ちに開始すべきである。軽度の神経系および消化器系のインフルエンザ様症状がよくみられます。これらの症状には、頭痛、めまい、運動失調、判断力の低下、倦怠感、めまい、吐き気、筋肉のけいれんなどが含まれます。起立性低血圧および洞性頻脈が頻繁に発生します。より重大な中枢神経系の障害は、熱射病または他の感染症、神経学的、毒物学的診断を示唆している。血液濃縮が常に起こるとは限らず、等張液の急速な注入は、頻繁な電解質測定と灌流要件に基づいて行う必要がある。熱疲労のほとんどの症例は、ナトリウムと水分の混合枯渇を反映している。ナトリウム枯渇性熱中症は、低Na血症および低Cl症によって特徴づけられる。肝アミノトランスフェラーゼは、どちらのタイプの熱疲労でも軽度に上昇する。尿中のナトリウムおよび塩化物濃度は、通常、低値である。熱疲労の患者の中には、熱ストレス環境から解放された後に熱射病を発症する者がいる。熱疲労に反応しない患者には、中心温度が39℃になるまで積極的に冷却することが必要である。軽度の場合を除き、血清浸透圧が2mOsm/h以上低下しないように、24～48時間かけてゆっくりと自由水分の補給を行う必要がある。主要な臨床検査値異常のない、若く健康な熱中症患者の処分は、病院での観察、静脈内補水後の退院が考えられる。併存疾患（心血管系疾患を含む）または素因を持つ高齢の患者は、しばしば入院による水分と電解質の補給、モニタリング、再評価を必要とします。

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オミクロン派生株の病原性低下は明白

岸田”財務事務次官”もそろそろ新型コロナウィルス対策変更してもよいのでは？

研究者達は、マウスモデルで変種がどのように作用するかを調べ、オリジナル株とアルファ、ベータ、デルタ、オミクロンの変種との影響を比較検討しました。その結果、アルファ、ベータ、デルタの各株に感染すると、肺や脳内のウイルス量が増え、体重が著しく減少し、炎症が起こり、被験者の死亡率は100％に達することがわかった。　一方、オミクロン型は、ウイルス量が少なく、肺の炎症も少なく、体重の減少率も低く、死亡率も50％と軽度であった。これは、オミクロン変異体が、ACE2「受容体」としても知られるアンジオテンシン変換酵素2と結合できるようにする変異を多く持っていたにもかかわらず、である。

Differential Pathogenesis of SARS-CoV-2 Variants of Concern in Human ACE2-Expressing Mice, Viruses (2022). 

Janhavi Prasad Natekar et al, 

DOI: 10.3390/v14061139

https://www.mdpi.com/1999-4915/14/6/1139

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）は、現在のパンデミックを引き起こし、世界中で数百万人の死者を出している。感染力の強い懸念型ウイルス（VoC）は、世界的な感染の波を繰り返し煽っている。SARS-CoV-2の以前の変異型と現在流通している変異型による疾患の相対的な重症度は大きな疑問点である。本研究では、ヒトACE-2発現マウス（K18-hACE2）を用いて、SARS-CoV-2亜型の病態を評価した。8週齢のK18-hACE2マウスに、オリジナルのB.1系統、または新興のB.1.1.7（α）、B.1.351（β）、B.1.617.2（δ）、B.1.1.529（μ）系統の代表ウイルスを経皮的に接種した。また、マウスにSARS-CoV-2(MA10)を感染させた。その結果、B.1.1.7、B.1.351およびB.1.617.2ウイルスはK18-hACE2マウスにおいてB.1株よりも有意に高い致死性を示すことが明らかになった。B.1.1.7、B.1.351およびB.1.617.2変異体に感染すると、マウスの肺と脳におけるウイルス力価がB.1ウイルスと比較して有意に高くなった。興味深いことに、SARSコロナウイルス2-オミクロン株（別名: 系統 B.1.1.529）変異体に感染したマウスは、重篤な臨床症状を示さず、高い生存率を示した。B.1.1.529の複製は、他のVoCと比較して、感染マウスの肺と脳で有意に低いことが分かった。また、B.1.1.529感染マウスの肺におけるサイトカインおよびケモカインの転写レベルは、他のVoCに感染したマウスと比較して有意に低いことがわかった。これらの結果から、SARS-CoV-2のVoCがマウスにどのように感染し、どのような病態を引き起こすかが明らかになった。

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オミクロン株は先行株に比べ嗅覚障害激減

オミクロン株は先行株に比べ嗅覚障害激減

 

JAMA. Published online June 24, 2022. doi:10.1001/jama.2022.11006

COVID-19 Resource Center

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793811

嗅覚障害はCOVID-19の一般的な症状であり、その割合は70％と高いことが報告されている。この症状は軽度のCOVID-19に伴うことがあり、ほとんどが症状発現後5日以内に起こり、感染消失後数日から数ヶ月間持続する。SARS-CoV-2に関連する嗅覚障害のメカニズムは完全には解明されていない。

宿主遺伝学、嗅上皮の急性炎症、局所ACE2発現、嗅覚受容体のダウンレギュレーション5が関与していると思われるが、ウイルスの寄与についてはまだ解明されていない。我々は、異なるSARS-CoV-2亜種波中の軽度のCOVID-19を持つ個人のレトロスペクティブ分析を行い、自己申告による嗅覚障害の有病率を評価した。

【方法】

2020年3月16日から2022年3月28日の間に、リオデジャネイロ連邦大学のCOVID-19診断センターに、定量的逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応によって確認されたSARS-CoV-2感染者が登録された。参加者は18歳以上であり、診断のためのサンプル採取時に軽度の症状を呈していた。本研究は、ブラジル国立研究倫理委員会の承認を得ており、参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを取得した。

臨床的および人口統計学的データは，資格を有する専門家が実施したCOVID-19のブラジル国民健康システム質問票の更新版により取得した。参加者は、質問に対して「はい」または「いいえ」で答えることができた。"症状発現日以降、嗅覚・嗅覚喪失を経験したか？"という質問に対して、"はい "または "いいえ "で答えることができた。

ウイルス系統は、リオデジャネイロ州のゲノム監視データを用いて各参加者に帰属させた。ある系統は、ある期間に診断された個人の90％以上で検出された場合に優勢であるとみなされた。オリジナル系統（B.1.1.28およびB.1.1.33）が2020年3月16日から12月22日の間にリオデジャネイロで循環していた場合、Gamma が2021年3月1日から6月30日の間に循環していた場合、Deltaが2021年8月2日から11月10日の間に循環していた場合、Omicronが2022年1月4日から3月28日に循環していた場合に個人を募集した。本調査では、2つ以上の系統が高い頻度で共回りしている期間に診断された人は含まれていない。

関連性解析は、元の系統の期間を基準群として、ロジスティック回帰モデルを用いて行った。年齢、性別、ウイルス量、症状発現からの時間、高血圧、糖尿病、喫煙の有無が潜在的交絡因子として評価された。COVID-19ワクチンが利用可能な時期（2021年2月以降）に診断された人のみを含む感度分析も行い、ロジスティック回帰モデルの追加変数としてワクチン接種状況を追加した。オリジナル系統の期間にはワクチンが入手できなかったため、Gamma 期間を参照群として使用した。

解析にはR version 4.1.(R Foundation for Statistical Computing)を使用した。両側P値<.05を統計的に有意とした。

【結果】

コホート内の軽度のCOVID-19を持つ6053人のうち、2650人が嗅覚障害を報告し（表1）、3403人がこの症状を報告しなかった。 

 

嗅覚障害は、元の系統の期間に診断された4227人のうち2223人（52.6％［95％CI、51.1％-54.1％］）から報告された（表2）。

有病率は、Gamma 期には27.5％（95％CI、24.3％-30.8％）、Delta期には42.1％（95％CI、37.4％-47.0％）、Omicron期には5.8％（95％CI、4.4％-8.5％）に減少している。

嗅覚障害のオッズは、元の系統の時期と比較して、Gamma （調整オッズ比［OR］、0.48［95％CI、0.39-0.59］、P＜0.001）およびOmicron（調整OR、0.07［95％CI、0.05-0.10］、P＜0.001）期間に感染した者では低かった（表2）。 Delta期間では関連は認められなかった（調整済みOR、0.90［95％CI、0.71-1.15］；P = 0.41）。感度分析では、ワクチン接種の状況について追加調整した後、Omicron期とGamma 期の嗅覚障害の調整済みORは0.09（95％CI、0.06-0.15、P < .001）であることが判明した。

【考察】

本研究では，Gamma 波およびOmicron波に感染した軽症のCOVID-19の個人は，元の系統の期間に感染した個人よりも嗅覚障害を報告する確率が低いことが判明した．この結果は、SARS-CoV-2の変異型のタイプが、宿主の遺伝的感受性とともに、嗅覚障害の危険因子である可能性を示唆する。Omicronとの関連は、ワクチン接種の有無を調整しても認められ、宿主免疫学的因子とは独立であることが支持された。

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