COPD: カルボシステインの急性増悪減少効果、QOL改善効果

 呼吸器内科でもムコダイン（カルボシステイン）のエビデンス知らないアホがいるらしい

Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study
The Lancet Volume 371, No. 9629, p2013–2018, 14 June 2008 

 この報告、臨床上意味ある報告なのだが・・・　

これを含め、システマティック・メタアナリシスという形の報告


Effect of carbocisteine on patients with COPD: a systematic review and meta-analysis
 Authors Zeng Z,  et al.
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Published 2 August 2017 Volume 2017:12 Pages 2277—2283
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S140603
https://www.dovepress.com/effect-of-carbocisteine-on-patients-with-copd-a-systematic-review-and--peer-reviewed-fulltext-article-COPD


カルボシステイン 500 mg TID長期処方にて急性増悪回数減少、1回以上の急性増悪回数減少、QOL改善効果をもたらすかもしれない


1357名を含む、4研究
急性増悪総回数 vs プラシーボ　-0.43; 95% 信頼区間[CI] -0.57, -0.29, P<0 .01="" br="">QOL改善 6.29; 95% CI -9.30, -3.27
1回以上の急性増悪患者数減少　0.86; 95% CI 0.78, 0.95

FEV!、副作用、入院率には差を認めず

ゲーム脳：習慣的ゲーマーは反射学習型になりやすく(vs 空間学習型)、海馬の減少をもたらす

子供・青年期・高齢者において、ピデオゲームは認知的スキル改善効果が示されているが、一方、この新しい知見では、脳可塑性低下をもたらすことが危惧される。

左海馬灰白質の有意減少が、対照群と比較して習慣的ビデオゲームプレイヤーたちに観察された。

３つの研究、ほぼ100名対象


spatial learnerとは、海馬志向で、種々ランドマークに頼りゲームを通して方向、移動を行う。
response learnerは、報酬系・尾状核志向で、シークエンスの左右ターンを記憶する。

• １つ目の研究で、非習慣的プレイヤーに比較して、習慣的ビデオゲームプレイヤーでは、左海馬の灰白質有意減少あり。習慣的ビデオゲームプレイヤーではresponse learner比率 83%、非習慣プレイヤーではその比率　43%。

• ２つ目の研究は、４３の習慣的ゲームプレイヤーでない対象者をランダムに、まず、人シューティングゲーム、3-Dプラットホームゲームを９０時間行わさせる。習慣的シューティングゲームプレイヤーでないresponse-learnerは、海馬灰白質減少をもたらしたが、spatial learnerでは減少しない。　3-Dゲームでは、両者とも灰白質増加するも、脳の領域で異なる差を示した。

• ３つ目の研究は、２１名の非習慣的ゲームプレイヤーで、ロールプレイングビデオゲーム割付を行うと、response-learnerでは灰白質は減少するも、spatial learnerでは増加した。

Impact of video games on plasticity of the hippocampus
G L West , et al.
Molecular Psychiatry advance online publication 8 August 2017; doi: 10.1038/mp.2017.155
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp2017155a.html

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ゲームは、万人の脳に良いわけではない。特にゲーム習慣化→反射的学習に陥りやすく、海馬機能を悪化する可能性あり

久山町研究：血圧日差変動と認知症リスク ；血管性認知症とのみ相関

久山コホートでの検討

VaD：血管性認知症
https://www.neurology-jp.org/guidelinem/degl/sinkei_degl_2010_07.pdf


アルツハイマー病前駆症状として中枢神経構造の変化による自律神経障害により、アルツハイマー病では血圧変動し難い。一方、VaDではdirectなshare stressの反映にて障害と直結するという考察、もちろん、メンタル・身体的ストレス、睡眠障害、ライフスタイルの不規則性なども関与するだろうとのこと。


Day-to-Day Blood Pressure Variability and Risk of Dementia in a General Japanese Elderly Population
The Hisayama Study
Emi Oishi,  et al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025667
Circulation. 2017;136:516-525

1674名、60歳以上認知症無し5年フォローアップ(2007-2012)
家庭血圧毎朝3回測定、メディアン28日間

収縮期血圧・拡張期血圧　day-to-day 血圧変動 、これの変動係数 coefficients of variation (CoV) を4分位化してハザード比として、全原因認知症、（脳）血管性認知症(VaD)、アルツハイマー病を評価

フォローアップ中、全ての認知症194名、VaD　47名、AD　134名
年齢・性補正発症率は全認知症、VaD、ADで家庭血圧CoVレベル増加ほど高い　 (all P for trend ＜ 0.05)
家庭血圧SBPを含む寄与要素補正後、これらの相関性不変
家庭血圧SBPのCoV値第１四分位比較、全認知症、VaD、AD発症リスクは、四分位高値で高い　 (全認知症　ハザード比=2.27, 95% 信頼区間1.45–3.55, P＜ 0.001　; VaD　ハザード比=2.79,, 95% 信頼区間=1.04–7.51, P=0.03 for VaD; ADハザード比=2.22, 95% 信頼区間=1.31–3.75, P＜ 0.001 for AD)

家庭血圧測定DBPのCoV値でも同様相関

一方で、家庭血圧測定SBP値はVaDリスクと相関するも全認知症、ADリスクとは相関せず

家庭血圧測定SBP値と、家庭SBP CoV値に、認知症サブタイプどれでも、相関認めず

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集団においては血圧値は正規分布するのかもしれないが、果たして、個体の変動で正規分布するのだろうか？

家庭内血圧で最大値、最小値で、標準偏差推定するという試みがある

睡眠時無呼吸症候群：安静時酸素消費量の低下はIL-6メチル化低下、IL-6高値へ

 睡眠時無呼吸症候群における、安静時基礎代謝低下→メタボリックヘルス悪化の機序


Low Oxygen Consumption is Related to a Hypomethylation and an Increased Secretion of IL-6 in Obese Subjects with Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome
Lopez-Pascual  et al.
Ann Nutr Metab 2017;71:16-25
https://doi.org/10.1159/000478276

【背景】　Deoxyribonucleic acid (DNA) methylation はエピジェネティックな変化を遺伝子発現調整上もたらし、多くの多要素疾患のリスクに寄与する。
SAHSを有する肥満者で、安静時酸素消費量の、血液サンプルでglobal および gene DNAメチル化、炎症性マーカーの蛋白分泌への影響検討

【方法】44名のSAHS肥満：安静時酸素消費量によるカテゴリー別
DNAメチル化レベルを評価：methylation-sensitive high resolution melting approach

【結果】酸素消費量上昇群に比べ低下群ではIL6遺伝子CpG islandではメチル化低下を示すが、しかし、血中IL-6は低下群で高値 (p < 0.05)
さらに、TNF、「長鎖散在反復配列」(" long interspersed nuclear element" LINE) 1 遺伝子CpGsのDNAメチル化の加齢関連喪失を認めた (B = -0.82, 95% CI -1.33 to -0.30, -0.46; 95% CI -0.87 to -0.04)

血中 peptidase inhibitor, clade E member 1 (r = 0.43; p = 0.01)、 IL6 (r = 0.41; p = 0.02) のCpGメチル化レベルはfat-free massと正の相関


【結論】
炎症性遺伝子調整上酸素の寄与大きいこと示唆。
安静時の酸素消費量増加はメタボリック・ヘルス上臨床的バイオマーカー

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うつ： Two-Question Screen

 The Two-Question Screen is a self-rating screening instrument that consists of just two questions and can be completed in 1–2min.
  The two questions asked for symptoms in the past month are:
       (a) ‘Have you been troubled by feeling down, depressed or hopeless?’
       (b) ‘Have you experienced little interest or pleasure in doing things?’
 カットオフは1以上

      
従来の質問法日本語訳を参考にすると

• 気分が重かったり、憂うつだったり、絶望的に感じる
• 何かやろうとしてもほとんど興味がもてなかったり楽しくない

こんなものか？
     

Comparison of diagnostic performance of Two-Question Screen and 15 depression screening instruments for older adults: systematic review and meta-analysis.
Kelvin K F Tsoi,  et al.
The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 2017 Apr;210(4);255-260. 

doi: 10.1192/bjp.bp.116.186932.

16のスクリーン・インスツルメンツ、133研究、被検者46651名のシステマティック・レビュー&メタアナリシス

2主要研究は、半数(64/133)が Geriatric Depression Scale (GDS) の様々なバージョン、Two-Question Screenは　6

Two-Question Screenの感度 91.8% (95% CI 85.2–95.6) 、特異度67.7% (95% CI 58.1–76.0)、診断パフォーマンスAUCは90%、clinicianのrated scaleを含むパフォーマンス上他のインスツルメントと同等

One-Question Screenの診断パフォーマンスAUCは78%

サブ解析でmajor depression disorderのためのスクリーニングとして Two-Question Screenもパフォーマンス良好

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スクリーンとしては最適ということだが、果たして、こに”all or none”という2分割質問に、皆が皆、直にこたえてくれるだろうか？

慢性鼻副鼻腔炎の喫煙による影響１０−２０年残る

図見ると２０年程度ではまだまだという印象



Reversal of Smoking Effects on Chronic Rhinosinusitis after Smoking Cessation
Katie M. Phillips, et al.
Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Jun 1:194599817717960. 
doi: 10.1177/0194599817717960.


喫煙既往者　103名
非喫煙者　103名

SNOT-22:e 22-item Sinonasal Outcomes Test
general health-related quality of life (QOL) mea-sured with the 5-dimensional EuroQol visual analog scale :ED-5D VAS

非喫煙者に比べ、喫煙既往者はSNOT-22スコア悪化 (P = .019)、EQ-5D VASスコアも悪化(P = .001)
先行1年間のCRS-関連抗生物質使用も多く(P = .003) 、CRS関連経口ステロイド使用も多い(P = .013).

喫煙既往者において、年ごとにSNOT-22スコア改善 (b = –0.48; 95% CI, –0.91 to –0.05; P = .032)、EQ-5D VASスコアe (b = 0.46; 95% CI, 0.02-0.91; P = .046)、CRS-関連抗生物質使用 (b = 0.46; 95% CI, 0.02-0.91; P = .046)、CRS関連経口ステロイド使用も減少 (relative risk = 0.95; 95% CI, 0.91-0.98; P = .001)

喫煙既往・非喫煙者の研究アウトカム測定値の差を考えれば、CRSにおける喫煙の影響可逆性は10−20年間と推定

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図見ると、４０年間以上が著明？　喫煙が遠い過去になった場合に明確となる？

グリコピロニウム/グリコピロレートネブライザー第３相

大日本住友製薬関連・・・



FDA Rejects Sunovion's COPD NDA For SUN-101/eFlow
http://www.biospace.com/News/fda-rejects-sunovions-copd-nda-for-sun-101-eflow/458052

新薬扱い、New Drug Application (NDA)をFDA認めず





Efficacy and safety of glycopyrrolate/eFlow® (nebulized glycopyrrolate) in moderate-to-very-severe COPD: Results from the glycopyrrolate for obstructive lung disease via electronic nebulizer (GOLDEN) 3 and 4 randomized controlled trials
Edward Kerwin , et al.
Respiratory Medicine ,
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2017.07.011



電気的ネブライザー使用による持続作用型ムスカリン作用拮抗剤　SUN-101/eFlow®


GOLDEN (Glycopyrrolate for Obstructive Lung Disease via Electronic Nebulizer)-3 と GOLDEN-4：第３相臨床試験


１日２回 25mcg、40mcg投与で、プライマリエンドポイントはtrough FEV1 ベースラインからweek12の反応量、セカンダリ・エンドポイントは、FEV1 AUCのベースラインからweek 12の反応量、健康状態SGRQスコア、レスキュー服用


総数　６５３名

グリコピロニウム/グリコピロレートネブライザー 25mcg、50mcgはプラシーボ比較にてtrough FEV1は week 12にて改善　(GOLDEN 3: 0.105 L 、 0.126 L; p ≤ 0.0001; GOLDEN 4: 0.084 L、 0.082 L; p ≤ 0.0001).


FVC　week 12にて改善　(GOLDEN 3: 0.149 L、 0.167 L, p ＜ 0.001; GOLDEN 4: 0.130 L 、 0.113 L, p ＜ 0.01)
week 12/EOS(研究終了）にて　SGRQ 改善　 (GOLDEN 3: −3.072 [p＜ 0.05] 、−1.848; GOLDEN 4: −3.585 、 −3.557, p＜ 0.01)


week 12の  EXACT-respiratory symptoms total scoreの差最小自乗平均プラシーボ、グリコピロニウムネブライザー 25mcg、50mcg　BIDにて、GOLDEN 3  −0.936, −1.903 、−1.502、　GOLDEN 4にて　−0.376, −1.647 , −1.532

レスキュー薬剤使用は変化無し
 
 ネブライザー化グリコピロニウムの両投与量で副事象、心血管イベント発生にて耐用性あり


結論：統計学的にも臨床的にも有意な改善を肺機能、患者報告健康アウトカム、安全性特性においても認め、glycopyrrolate/eFlow® CSは中等度・重度COPD治療維持のためにポーテンシャルあり


 

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GLOW2との合成

ドライパウダーと ネブライザーさほど効果には差が無いような・・・