2018年7月10日火曜日

心房細動と閉塞性肺疾患(喘息、COPD)合併:β遮断剤心拍コントロールにて生命予後改善

この報告、閉塞性肺疾患の定義として "patients who had a primary diagnosis of either asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD)”としていて、喘息まで含む報告

アーチストでさえ添付文書では禁忌になれているのに、非選択的β遮断剤を喘息に使うという報告・・・日本と違い韓国は、喘息へのβ遮断剤投与に鷹揚なのだろうか?

現実的には日本ではpure COPDではアーチストまで使用可能だろうが、実際はメインテート、ビソノテープ(とその後発)しか使用できないだろう


韓国のこの報告だと、非選択性だろうが、β遮断剤が心房細動・閉塞性肺疾患(COPD and/or 喘息)の生命予後改善という話


Rate control and clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and obstructive lung disease,
Heart Rhythm (2018) doi: 10.1016/j.hrthm.2018.06.044.
https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(18)30670-2/fulltext


【背景】心拍コントロール(rate-control)治療が心房細動(AF)患者治療の第1選択と考えられているが、閉塞性肺疾患(OLD)では、AF病態の時、研究情報不足のため治療薬物使用困難となることがある

【目的】concomitant AFと閉塞性肺疾患(OLD): AF-OLD患者において、rate-control薬物治療の各クラスの投与後の臨床的アウトカムを検討。2002 〜 2015の 韓国National Health Insurance Service提供データベースによる解析
全原因死亡率をカルシウム拮抗剤(CCB)と他の薬剤クラスの使用で比較。


【結果】13,111名中、AF-OLD患者数は治療としてCCB、心選択性β遮断剤(BB)、非選択的β遮断剤 2482、 2379、 2255、 5995

死亡率リスクは、CCB比較で、選択的β遮断剤 (Hazard ratio (HR)=0.84, 95% CI=0.75–0.94, P=0.002)、非選択的β遮断剤 (HR=0.85, 95% CI=0.77–0.95, P=0.003)
ジゴキシン使用は生存率悪化と関連し、統計学的有意性境界 (HR=1.09, 95% CI=1.00–1.18, P=0.053)



【結論】心房細動-閉塞性肺疾患患者のうち、rate-control治療の選択的・非選択的β遮断剤使用は、カルシウム拮抗剤に比較して、有意に死亡率軽減効果あり。さらなる前向きランダムトライアルがこれらの所見確認のためには必要

NICE:COPD急性増悪であっても抗生剤厳しく使用制限?

Restrict use of antibiotics for COPD, NICE says

BMJ 2018; 362
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3016 (Published 09 July 2018)
Cite this as: BMJ 2018;362:k3016

NICEのガイドラインセンター長、Mark Bakerは、”COPD急性増悪における抗生剤使用ベネフィットは限定的で、抗生剤使用前に他の治療オプションを考慮すべき”と宣う
副作用、特に下痢、抗生剤抵抗性のリスク増加がコミュニティで使用する限り存在する
重症でない場合、症状の回数・重症度だけでなく、急性増悪既往、入院歴、合併症発症リスク、以前の細菌培養・感受性結果も考慮
抗生剤非使用を決意したら、急激悪化、どの時間でも、非常に状態が悪い場合は、患者にhelpを求めるよう助言しなければならない
対照的に、入院を要するような呼吸状態の急激な悪化など、重症患者では、抗生剤治療のベネフィット認められていると・・・
Chronic obstructive pulmonary disease (acute exacerbation): antimicrobial prescribing: Draft guidance consultation
https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ng10115/consultation/html-content



一方、薬剤最適化、禁煙など行っても1年4回以上といった頻回の急性増悪時、喀痰増加、急性増悪頻回、入院必要急性増悪時は、抗生剤予防投与も考慮するという案もある
draft update to the clinical guideline on diagnosing and managing COPD
National Institute for Health and Care Excellence. Guideline. Chronic obstructive pulmonary disease in over 16s: diagnosis and management. Draft for consultation, July 2018.
www. nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ng10026.



抗生剤使用制限の代わりに、外来でも厳しく監視するという・・・医療コスト上は削減にならない話・・・

”感染症状や臨床所見もないのに抗生剤投与を”急性増悪”ということだけで一律処方するような医療”を制限するという意味なら分かるが・・・

コーヒーの死亡率低下作用はカフェインによるものにあらず・・・ 脱カフェインコーヒー有効?



UK Biobank is a population-based study 

カフェイン代謝と関連するAHR、CYP1A2、CYP2A6、POR polymorphism genetic scoreとコーヒー5カップを超える大量飲用者での全原因死亡・各原因死亡率関連


 Association of Coffee Drinking With Mortality by Genetic Variation in Caffeine Metabolism Findings From the UK Biobank
JAMA Intern Med. Published online July 2, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2425 https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2686145

920万名の住民ベース研究由来
平均年齢 57歳(range 38-73歳)、 女性 271,019名(54%)、コーヒー飲用 387,494(78.4%)

フォローアップ10年間において死亡 14,225

コーヒー飲用は全原因死亡と逆相関
参照として非飲用者を用い、1日1カップ未満、1カップ、2−3カップ、4−5カップ、6−7カップ、8カップ以上として  0.94 (95% CI, 0.88-1.01)、0.92 (95% CI, 0.87-0.97)、 0.88 (95% CI, 0.84-0.93)、 0.88 (95% CI, 0.83-0.93)、 0.84 (95% CI, 0.77-0.92)、  0.86 (95% CI, 0.77-0.95)





インスタント、豆をひいたコーヒー、脱カフェインコーヒーでも、主な死因横断的に同様の相関であり、遺伝的カフェイン代謝スコア関連無く相関あり
例えば、6カップ以上のハザード比は、  0.70 (95% CI, 0.53-0.94) 〜 0.92 (95% CI, 0.78-1.10)で、カフェイン代謝層別化横断的にeffect modificationのエビデンス認めず (P = .17 for heterogeneity)



でも、豆をひいたコーヒーでないとなぁ おいしくないもんなぁ

EMPA-REGサブ解析:冠動脈バイパス手術後症例での効果確認 腎症抑制効果も

冠動脈バイパス手術(CABG)後2型糖尿病患者で心血管死亡・全死亡・心不全入院・腎症発症・悪化に関するエンパグリフロジンの有用性明確に


EMPA-REG OUTCOME® trial のサブ解析

CABG病歴を有する患者は、このトライアルの内、エンパグリフロジン群 24%(1175/4687)、プラシーボ群(563/2333)に相当

Empagliflozin reduces cardiovascular events, mortality and renal events in participants with type 2 diabetes after coronary artery bypass graft surgery: subanalysis of the EMPA-REG OUTCOME® randomised trial
Diabetologia August 2018, Volume 61, Issue 8, pp 1712–1723


CABG病歴被検者中エンパグリフロジン群(vs プラシーボ)ハザード比
心血管死亡 0.52 (0.32, 0.84)
全原因死亡 0.57 (0.39, 0.83)
心不全入院 0.50 (0.32, 0.77)
腎症発生・悪化 0.65 (0.50, 0.84)

CABG手術病歴有無被検者間でも結果は一致  (p > 0.05 for treatment by subgroup interactions)









冠動脈バイパス手術後の2型糖尿病症例ではSGLT-2阻害剤主体の治療を念頭に置かねばならないだろう

2018年7月7日土曜日

冠動脈抗血小板DAPT: PPIは消化管出血予防効果は高いが、機能上HTRPへの影響懸念される

dual antiplatelet therapy (DAPT)の消化管出血リスク

PPI vs H2RAsの対比で、DAPTによる副作用や血栓リスク、抗血小板機能を比較
PPIは消化管出血予防効果は高いが、機能上HTRPへの影響懸念される



クロピドグレルは肝臓内でcytochrome P450、主に 3A4,2C19で代謝され活性代謝産物となり、P2Y12 ADP1受容体へ不可逆的結合をし、血小板凝集を阻害するわけだが、内因性・外因性要素がhigh on-treatment platelet reactivity (HTPR))に関係。プラスグレルでも〜27%ほど影響。



DAPT(dual anti-platelet therapy)を行っても、死亡率リスクと関連するステント血栓を生じ、クロピドグレルの個体毎反応の違いばらつきが大きい。
high on-treatment platelet reactivity (HTPR))は4−46%とばらつきが大きいものの報告されている。HTPRとPCI時の虚血性イベントの関連性に関心が向けられている。
クロピドグレルは選択的・不可逆的にP2Y12-ADP受容体を阻害する。肝cytochrome P450により不活性pro-drugはactiveな代謝産物となり2つの酸化過程が必要。しかし、〜85%はエラスターゼ水酸化され不活性となり、〜15%が代謝されP2Y12受容体へ作用する。prasugrelも同じメカニズム作用機序で、肝内酸化過程を1つ必要で、CYP450 2C19多型依存性は少ない。ticagrelorは非thienopyridine可逆的P2Y12受容体拮抗剤で、代謝過程での抵抗性少ないとされる

 The optimal definition of resistance or non-responsiveness to any antiplatelet agent should be the failure of the antiplatelet agent to inhibit the target of its action 

 クロピドグレルの血小板機能検査一覧



https://www.heartlungcirc.org/article/S1443-9506(11)01192-9/fulltext





H2 Receptor Antagonists versus Proton Pump Inhibitors in Patients on Dual Antiplatelet Therapy for Coronary Artery Disease: A Systematic Review
Cardiology 2018;140:115–123
https://doi.org/10.1159/000489165
https://www.karger.com/Article/FullText/489165



2つの臨床項目(消化管出血合併症、MACE)と1つの検査項目アウトカム(high on-treatment platelet reactivity (HTPR))で比較


研究館heterogeneityは3アウトカム全部で低い (I2 = 0%, p > 0.05 for all)


メタアナリシス fixed effectから、PPIsの方がH2RAsより消化管出血予防に関して優越 (OR 0.28, 95% CI 0.17–0.48)

HTPRリスク高い  (OR 1.28, 95% CI 1.030–1.60) が、MACE発生増加を伴わない  (OR 0.99, 95% CI 0.55–1.77)



2018年7月6日金曜日

COPDとfrailty

The Relationship Between COPD and Frailty
A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies
CHEST July 2018, vol. 154 No.1 21-40
https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.02.014 |
【背景】Frailtyは老人ではcommonで、生理学的予備能減少とストレッサーからの脆弱性が特徴。Frailtyは、COPDを含めいくつかの慢性疾患での予後や治療アプローチの変容をもたらす。FrailtyとCOPDの関連性をシステマティックにレビュー


【目的】研究のゴールは、COPDとfrailty、pre-frailtyの相関性評価のためのシステマティック・レビュー、メタアナリシス



【方法】システマティック・レビュー、メタアナリシスガイドラインに基づく優先レポートアイテム、2002年1月1日〜2017年10月6日までのPubMed、Web of Science、Embase検索。研究の質は Newcastle Ottawa Scaleで評価。2名の評価者が独立してそれぞれの研究をrating。バイアスリスク 低:7超、中等:5−7、高:5未満

Pooled estimateをrandom effect model、Mantel-Haenszel weightingで検証

Homogeneity (I2) 、 publication bias 評価

【結果】27研究トータルで選別、横断研究 23、長軸調査 3つ、両方 1つ

COPDにおける pre-frailtyのpool化頻度は 56%(95% 信頼区間: 95%CI, 52 - 60; I2 = 80.8%)、fraityは 19% (95% CI, 14-24; I2 = 94.4 %)




COPD患者はfrailtyオッズ2倍増加 (pooled OR, 1.97 [95% CI, 1.53-2.53]; I2 = 0.0%)

3つの長軸研究ではheterogenousな目的、方法で、COPDとfrailtyの両者双方向性相関認めた





【結論】Frailtyとpre-frailtyはCOPD患者では半数以上みとめ、COPD高齢者は2倍のfrailtyオッズ比。これはCOPD患者でのfrailty必要性と2つの病態の同時存在が新たな負の影響を与えるという臨床的に示唆を与える。
長軸研究でCOPDとfrailtyの一時的検討から今後この関連性明確のため新たな研究が必要で、COPD治療がfrailty発症抑制をもたらすかなども検証必要。




Trial Registry
PROSPERO registration No.: 58302; URL: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/







エディトリアル:https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)30547-6/fulltext

"Frailty"は、加齢と共に生じる生物学的機能喪失・機能障害で、ホメオスタシス・バランスの喪失であり、定義としては、" progressive age-related cumulative decline in many physiological systems during a lifetime, which confers extreme vulnerability to stressors and increases the risk of a range of negative health outcomes.";障害に於ける多生理学的システムの進行性加齢関連累積的減衰で、ストレッサーへの極端な脆弱性と一定範囲へのネガティブな健康アウトカムのリスク増加をもたらす
(Eur J Intern Med. 2017; 45: 84–90t , J Am Med Dir Assoc. 2013; 14: 392–397 )
進行性で、しばしば不可逆的になる場合もあり、進行は遅くなる場合も前駆として、prefrailtyなどが回復の治療対象となる


frailty phenotypeは、研究者、臨床家、政策担当者にとって、個人・家族・システム・社会へのコスト増大にからむ問題で、大きな関心が持たれている。コストは転倒、骨折、インフルエンザワクチン有効性低下、推奨治療・薬物継続尤度低下、ADL依存増大、入院、施設入所、生存率低下など
70歳超全員frailtyチェックをすべきとする学会存在し、呼吸器病態を有するこれ医者では意義が大きく、ルーチン篩分けで、COPDや胚移植患者のような進行性肺疾患では早期スクリーニングが重要。いくつかの臨床的パラメータがリスク同定、モニターのため用いられる、例えば、喫煙状況、意図しない体重減少、エネルギー低消費、併発症、6分間歩行距離、握力、COPD急性増悪回数など。
無数の研究でfrailty関連研究するも、frailty同定・治療のベネフィットを示す報告は少なく、研究価値のあるものは乏しい。しかし、そもそもfraityという病態は動的な変化を有するわけで、prefrailや健常への可逆性の可能性はあるはず。

COPDでのfrailty頻度は Fried criteriaで 20%、prerailtyは 58%
ベースラインfrailtyにより呼吸器障害発症尤度増加の可能性を示唆
加え、COPDの診断はfrailty statusのprefrailtyや健常への改善尤度低下と関連

COPD患者の呼吸リハビリテーション研究によると、frailtyを有し、リハビリテーション完遂した症例に、そのリハビリテーション・ベネフィットが生じやすい

リハビリテーション前frailtyに該当した症例の60%がfrailty状態でなくなった

疾患に焦点をあてた医療モデルでは太刀打ちできない複雑さがあり、多併発症、polypharmacy、障害などの関与によりfrailtyが存在する。

症状慢性化、障害、死亡の可能性の場合、frailtyのuniversal/standardized同定が治療・ケア改善をもたらし、治療とケアの優先性の誠実な議論の根拠となる







心筋梗塞心原性ショック:ノルアドレナリン vs アドレナリン投与

ボスミン(アドレナリン)の御用向きは、ACLS、アナフィラキシーショック・喘息など
ノルアドレナリンに冠して、日本のガイドラインでも心原性ショックでノルアドレナリン記載されていると思う。


意外なのは、“エピネフリン(アドレナリン)とノルエピネフリン(ノルアドレナリン)の共通点は多いが、心筋梗塞時心原性ショックでは互換性がない”と今更感があるが、実地的立証がなされてなかったよう・・・


57名の患者で2つの昇圧剤を使用し同様の昇圧、CI増加をもたらしたが、エピネフリンは不応性難治性ショック発生増加をもたらす。

意外だが・・・

心原性ショックを伴う心筋梗塞へ、種別毎昇圧剤には特異的作用があるのだろうが、比較トライアルなされて折らず、介入データ無かったとのこと
前向き二重盲検多施設ランダム化研究比較

Epinephrine Versus Norepinephrine for Cardiogenic Shock After Acute Myocardial Infarction
Journal of the American College of Cardiology
Volume 72, Issue 2, July 2018
DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.051
http://www.onlinejacc.org/content/72/2/173

プライマリ有効性アウトカム:cardiac index evolution
プライマリ安全性アウトカム:occurrence of refractory CS
Refractory CS <不応性心原性ショック>定義:低血圧持続、終末臓器還流不全、高乳酸血症、 inotrope や vasopressor 高投与

結果:57名を2つの研究arm(エピネフリン、ノルエピネフリン)にランダム化
プライマリ有効性エンドポイントとして、心拍出量指標効果<ベースライン0時間→72時間>で同様 (p = 0.43)
主要安全性エンドポイントにて、不応性ショック頻度エピネフリン群で多い (10 of 27 [37%] vs. norepinephrine 2 of 30 [7%]; p = 0.008) 、そのため早期このトライアル中止となった
心拍(2時間後→24時間後)は有意にエピネフリン群で高いが、ノルエピネフリンでは変化無し (p < 0.0001)





代謝変化のいくつかはノルエピネフリンに比べ、エピネフリンで好ましくない結果があり、2時間→24時間にて、心臓double product増加  (p = 0.0002)、乳酸アシドーシス増加   (p < 0.0001)



結論:急性心筋梗塞による心原性ショック患者において、エピネフリンは、ノルエピネフリンと同様の動脈圧や心拍出指数増加を示す昇圧効果があるが、治療不応性ショック頻度が多くなる
  (Study Comparing the Efficacy and Tolerability of Epinephrine and Norepinephrine in Cardiogenic Shock [OptimaCC]; NCT01367743)




ACLSでも以下注意書きが書かれている
https://acls-algorithms.com/acls-drugs/acls-and-epinephrine/
Epinephrine should be used with caution in patients suffering from myocardial infarction since epinephrine increases heart rate and raises blood pressure. This increase in HR and BP can increase myocardial oxygen demand and worsen ischemia.

noteへ実験的移行

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