漢方は安全だからと妊婦が「葛根湯」・・・

妊娠中の女性が「葛根湯」を服用してきたと・・・診療の場でよく聞く・・・妊娠中のエフェドラの問題


妊婦への投与に注意が必要な漢方薬
https://www.fpa.or.jp/library/kusuriQA/17.pdf


特に注意必要なもの

妊婦へ禁じられる漢方治療の原則

• ・高度の発汗→陽気を損なう　例：麻黄剤（エフェドリンは末梢循環を損ない、胎盤への血流を損なう）
• 高度の瀉下→陰血を損なう　例：大黄剤
• 高度の利尿→津液（体液）を損なう　例：利尿作用ある薬剤

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”妊娠高血圧症候群”の注意喚起も中途半端で・・・　バカスッタレ日本厚労省やる気無く、15年経過・・・

葛根湯の添付文書

妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

このまま放置

AMRも重要だが、AMR対策で抗生剤注意喚起するほど、妊婦への葛根湯投与リスク高まる可能性有りと考える

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2003年の話

ナチュラルな材料だから安全という妄想の下、エフェドラ（マオウ）がアジア地域を中心に使われるが・・・

Ephedra can cause a quickened heartbeat and elevated blood pressure. Side effects include heart palpitations, nausea, and vomiting. More than 800 dangerous reactions have been reported with use of the herb. These include heart attacks, strokes, seizures, and sudden deaths. According to a study in the Annals of Internal Medicine, ephedra products make up only 1% of herbal supplement sales in the U.S., but they are responsible for 62% of herb-related reports to poison-control centers.

https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/the-dangers-of-the-herb-ephedra


BRIEF COMMUNICATIONS  18 MARCH 2003
The Relative Safety of Ephedra Compared with Other Herbal Products FREE
Stephen Bent, MD; Thomas N. Tiedt, PhD; Michelle C. Odden, BS; Michael G. Shlipak, MD, MPH
http://annals.org/aim/fullarticle/716166/relative-safety-ephedra-compared-other-herbal-products

DECLARE–TIMI 58研究：心血管疾患リスク存在2型糖尿病でダパグリフロジン MACE増減なし vs プラシーボ比較

ダパグリフロジン（”フォシーガ”など）の心血管疾患リスクあり患者への心血管アウトカム評価


Empa-reg outcome
http://diabetes.ebm-library.jp/trial/detail/51506.html

”心血管疾患あり”
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1504720/suppl_file/nejmoa1504720_appendix.pdf



DECLARE-TIMI58　は"心血管疾患有り”ではなく、リスク状態あり/ありの既往
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389



ジャディアンスに比べ、今ひとつなのは、対象の違いなのだろうか？

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Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Stephen D. Wiviott, et al., for the DECLARE–TIMI 58 Investigators
N. Engl. J. Med. Nov. 10, 2018
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389



2型糖尿病で、動脈硬化性心血管疾患リスク有するか、その既往のあるもの

• プライマリ安全性アウトカム：MACE構成(定義　心血管死亡、心筋梗塞、虚血性卒中）
• プライマリ有効性アウトカム：MACEと心血管死亡・心不全入院
• セカンダリ有効性アウトカム：腎複合(eGFR 40%以上減少、新規ESRD、腎・心血管原因死亡)と全原因死亡

17,160名(動脈硬化性心血管疾患なし 10,186名）、フォローアップ中央期間　4.2年間


プライマリ安全性アウトカム解析にて、ダパグリフロジンは、MACEに関してプラシーボへの非劣性事前設定クライテリアに一致　 (95％信頼区間[CI]上限、 ＜ 1.3;  p＜  0.001　非劣性）


【結果】
2つのプライマリ有効性解析では、ダパグリフロジンはMACEの低下もたらさず

 (ダパグリフロジン群 8.8%、プラシーボ群  9.4% ; ハザード比, 0.93; 95% CI, 0.84 to 1.03; P=0.17)


 しかし、心血管死、心不全入院率低下　 (4.9% vs. 5.8%; hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.73 to 0.95; P=0.005)

 心不全入院発生率低下が反映された結果　 (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.61 to 0.88)

 心血管死亡率に関して群間差なし　 (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.82 to 1.17).


腎イベントは、ダパグリフロジン群 4.3% 、プラシーボ群 5.6%  (hazard ratio, 0.76; 95% CI, 0.67 to 0.87)

全原因死亡は、6.2% vs 6.6% (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.82 to 1.04)





糖尿病性ケトアシドーシスはダパグリフロジン群でプラシーボ比較で多く  (0.3% vs. 0.1%, P=0.02)

被検薬投与中止となった性器感染は重大と考えられる  (0.9% vs. 0.1%, P<0 .001="" p="">

結論

• 動脈硬化性心血管疾患リスク状態既往・現行存在下の2型糖尿病では、ダパグリフロジン治療はMACE発生率をプラシーボ比較して増やしも減らしもしない
• しかし、心血管死亡・心不全入院率を低下し、主に、心不全原因入院率低下をももたらす 

(Funded by AstraZeneca; DECLARE–TIMI 58 ClinicalTrials.gov number, NCT01730534.)

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２型糖尿病・急性冠症候群患者：シスタチンCが心血管リスクの腎バイオマーカーとして優秀

例の如く手抜きでGoogle翻訳

２型糖尿病患者では高率に心血管疾患発生する。糖尿病腎症はCVリスク決定要素の一つで、血糖低下治療の重要なターゲットの一つとして、糖尿病性腎症の予防・進行抑制が重要視。慢性腎臓病と心血管疾患の関連は確立したものだが、糸球体濾過率、尿酸改称ガイ、蛋白尿疾患の各々別々の寄与度は不明
腎バイオマーカー測定は、この複雑なinterplayの広範な理解促進するだろう。通常の腎バイオマーカー(e.g. 血中クレアチニン）は臨床上頻用されるが、腎機能の一つの軸であり、腎障害進展としてはやや進行してからしか増加しない。

EXAMINE研究でのT2DMと直近の急性冠症候群(ACS)患者において、糸球体濾過率バイオマーカー（血中シスタチンC）、腎障害バイオマーカー（尿中好中球gelatinase-associated lipocalin [uNGAL]、尿中 kidney injury molecule [uKIM]-1 protein）と、蛋白排泄をCVイベント予測に関して予後的パフォーマンスがどうか検討。




Relation of Serum and Urine Renal Biomarkers to Cardiovascular Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Recent Acute Coronary Syndromes (From the EXAMINE Trial)
Muthiah Vaduganathan, et. al.,  on behalf of the EXAMINE Investigators
The American Journal of Cardiology
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2018.10.035

2型糖尿病（T2DM）では、腎軸と心血管疾患（CV）との相互作用の深い理解が必要である。 心血管系のCVリスクが高いT2DM患者の腎臓バイオマーカーの総合的なパネルの予後価値を探ることを目指しました。 我々は、T2DMおよび最近の急性冠動脈症候群の患者5,380例中の血清（シスタチンC）および尿中の腎臓バイオマーカー（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、腎障害分子1タンパク質、および尿中タンパク質排泄指数）の予後性能を評価したトライアル。  14日以内に透析が必要な患者は除外した。 事象までの時間を予測するために、単一およびマルチマーカーの共変量調整Cox比例ハザードモデルを開発した。
主要エンドポイントは、複合非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中またはCV死であった。
年齢中央値は61歳、男性は68％、平均糸球体濾過率（eGFR）は74mL /分/1.73m 2であった。
18ヵ月の中央値追跡期間中、621人（11％5％）が一次エンドポイントを経験し、326人（6.1％）の患者が死亡した。
すべての腎臓バイオマーカーは、ベースラインeGFRとは無関係に、有害なCV事象と段階的に強く関連していた。
しかし、マルチマーカー予測モデルでは、一次エンドポイント（HR 1.28 [1.14-1.45]; P≦0.001）、死亡（HR 1.51 [1.30-1.74]、P≦ 0.001）、心不全入院（HR1.20 [0.96-1.49]、P = 0.11）であった。
シスタチンCと一次エンドポイントとの間の関連は、ベースラインeGFRが60mL /分/1.73m 2（Pinteraction> 0.05）を上回り、それ以下で類似していた。

結論として、血清および尿の腎臓バイオマーカーは、単独で試験した場合、T2DMを有する高リスク患者における長期の有害なCV事象を独立して予測する。
統合された腎バイオマーカーのパネルでは、血清シスタチンCのみがその後のCVリスクと独立に関連したままであった。

腎臓機能の様々な側面を知らせる腎臓バイオマーカーは、糖尿病性腎臓疾患と心臓血管疾患との複雑な相互作用をさらに理解するかもしれない。

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discussionの一部をさらに翻訳
「血清クレアチニンと比較して、シスタチンCは、年齢、性別、人種、筋肉量の影響を受けにくく、T2DMで観察される炎症性の入力によってより密接に変化する可能性があり、潜在的に根本的な糸球体機能これらのデータは、この設定でのCystatin CまたはCystatin Cに基づくeGFR計算の補助的な使用をさらに支持しているが、リスクを再分類する役割と臨床的有用性はさらなる研究が必要である。
実際、シスタチンCに基づくCKD-EPIの方程式は、MIの設定における腎疾患における食事の変法よりも優れているようである。現在、CVリスク予測における我々の現在の知見と同様に、血清シスタチンCはEXAMINE試験で腎の進行のリスクと関連しているが、一般的な臨床的および実験的因子を超えてリスクを分類し直すようには思われない」

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バイオマーカーとしては早期に検出し、重症度に比例して増加するものが望ましい
今のところシスタチンCが優秀とのこと・・・

痛風・アロプリノール：腎機能障害リスク増加せず、リスク軽減効果

副作用の少なさから新規高尿酸血症治療薬にすっかりお株を奪われた感のある、アロプリノロール。allopurinol hypersensitivity syndrome (AHS)の怖さから・・・治療躊躇したくなることがある。一時期、腎機能悪化懸念が浮上したが、最近では、アロプリノール低用量からエスカレーションし段階的に増量することで尿酸ターゲットまで到達可能で腎機能障害の患者にさえ適応できる可能性示唆されてきた。腎機能障害へのULT(尿酸低下治療）について検討



住民ベースの英国コホート研究で、痛風患者へのザイロリック 300mg/日以上で、腎機能低下リスク増加することなく、13％ほどリスク軽減


Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment
Ana Beatriz Vargas-Santos, et. al.
JAMA Intern Med. 2018;178(11):1526-1533. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4463

高齢者における、身体活動、frailtyと長期的全死亡・心血管死亡率の関連性

高齢者における、身体活動、frailtyと長期的全死亡・心血管死亡率の関連性

住民ベース前向きコホート（60歳以上　n=3,896) 2000-01年


Physical Activity and Association Between Frailty and All‐Cause and Cardiovascular Mortality in Older Adults: Population‐Based Prospective Cohort Study
Sara Higueras‐Fresnillo , et. al.
Journal of the American Geriatrics Society
First published: 16 October 2018 https://doi.org/10.1111/jgs.15542

フォローアップ中央期間14年間、死亡総数 1,801、心血管疾患死 672
全死亡率への多変量ハザード比(95% 信頼区間）は、健常(robust)比較で、prefrailで 1.29 (1.14-1.45)、 frailで 2.16 (1.82-2.58)  (p‐trend ＜ .001)

身体不活発比較で、身体活発状態では、統計学的に有意に死亡率減少と関連(健常(robust)間　 18% (1–32%)、　prefrail者間　 28% (16–39%)、 frail者間　39% (17–55%) ）(all p ＜　.001)

健常(robust)かつ身体活発と比較し、frail及び身体不活発では全死亡率最も高い 2.45 (95%CI: 1.95–3.06)
身体活発なfrail者では、全死亡率ハザード比は、pre-frail及び身体活発と同等 (各々、1.70 (1.32–2.19) と 1.56 (1.34–1.82)）

prefrailだが身体活発対象者の死亡率は、健常(robust）だが身体不活発な被検者と同等
心血管疾患死亡率も同様の結果

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示唆に富む報告


frail、pre-frailだろうが、robustだろうが、身体活発性が問題

 Fatigue, Resistance, Ambulation, Illness, and weight Loss (FRAIL) scaleからFrailを計測

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厚労省やら一部東大系の連中が入り込むと急にうさんくさくなる日本の医療系疾患概念

フレイルは、厚生労働省研究班の報告書では「加齢とともに心身の活力（運動機能や認知機能等）が低下し、複数の慢性疾患の併存などの影響もあり、生活機能が障害され、心身の脆弱性が出現した状態であるが、一方で適切な介入・支援により、生活機能の維持向上が可能な状態像」

https://www.tyojyu.or.jp/net/byouki/frailty/about.html

(下線部分は恣意的追加でしょ)


J Am Med Dir Assoc. Author manuscript; available in PMC 2014 Jul 7.
Published in final edited form as:
J Am Med Dir Assoc. 2013 Jun; 14(6): 392–397.
doi:  [10.1016/j.jamda.2013.03.022]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4084863/

The group defined frailty as

“A medical syndrome with multiple causes and contributors that is characterized by diminished strength, endurance, and reduced physiologic function that increases an individual’s vulnerability for developing increased dependency and/or death.”

In addition to the definition, the group made 4 key points:

• Although recognizing that frail individuals could be disabled and that not all disabled persons are frail, the group agreed that the emphasis on case finding should target the pre-disabled not the dependent (defined here as persons with 1 or more deficits in basic activities of daily living). Targeting those who are frail and pre-disabled in this manner, case finding becomes of major importance, as it allows interventions that could prevent dependency.
• Although sarcopenia may be a component of frailty, it was agreed that frailty is more multifaceted than sarcopenia alone.
• The group agreed that a number of well-validated models of frailty existed and that the definitive diagnosis of frailty should be done by a geriatrician using the basic criteria of these well-defined models. It is accepted that these models predict increased vulnerability to adverse health outcomes and mortality.
• As conceived in this document, physical frailty differs from multimorbidity. Both are common, but multimorbidity is more pervasive, being present in 3 of 4 persons older than 65 years and 1 of 4 in those younger than 65.40 Physical frailty focuses on specific areas for which a general treatment approach can be developed, whereas multimorbidity moves the focus to the management of each condition separately, although both require multidimensional assessment and management. A larger construct of frailty, as proposed by Rockwood et al, as a state of increased vulnerability due to impairments in many systems that may give rise to diminished ability to respond to even mild stresses, incorporates multimorbidity and central nervous system impairments that can be recognized in relation to cognitive and affective disorders.

1型糖尿病：カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスク

この調査(Barbara Davis Center for Diabetes)では、麻薬、カンナビス使用は1型糖尿病の30％にも及ぶらしい

1型糖尿病において、カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスクとなるらしい


Association Between Cannabis Use and Risk for Diabetic Ketoacidosis in Adults With Type 1 Diabetes
Halis K. Akturk,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 5, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5142


1型糖尿病成人において、過去12ヶ月以内のカンナビス使用は、非使用に比べ糖尿病性ケトアシドーシスリスク増加と関連( entire cohort OR, 1.98; 95% CI, 1.01-3.91)

1型糖尿病・カンナビス非使用に比べ 、使用者では、HbA1c値 平均(SD)は高い (8.4% [2.0%] vs 7.6% [1.6%], P < .01)が、重度低血糖では差を認めず　 (21 of 134 [15.6%] vs 64 of 316 [20.3%], P = .17)

カンナビス使用者は、非使用者に比べ、インスリン使用法、収入、年齢補正後も、HbA1c値　0．41％ほど高値　 (β, 0.41; 95% CI, 0.38-0.43)

カンナビス使用したがってる連中が世の中には多いが、あえて頭をぼけさせて何が面白いんだろ。

麻薬使用の多い国で、かつ、1型糖尿病が多い国では、病歴として重要になるのかもしれない。

心不全減塩指導：乏しいエビデンス

被検者479名、9つのRCTと小規模トライアルを対象とせざるえないお寂しい元々のデータベース


食事減塩外来患者においても臨床的改善のエビデンスは限定的、入院患者においてはエビデンス結論出ず

全体的に、現行ガイダンスを支持・否定するに十分な高品質エビデンス不足

減塩介入を利用するのに不確かな状況を無くすため、良好なデザイン、適切なパワーを有する研究が必要


Reduced Salt Intake for Heart Failure
A Systematic Review
Kamal R. Mahtani, et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 5, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4673

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心不全患者への生活指導でごく普通に行われている”減塩”指導

減塩生活の方が、腎機能や心機能など、健康には良さそうだけど・・・エビデンスレベルではその根拠が乏しい

ナトリウム・ホメオスタシス、高血圧併存状況、左室壁容積など様々なメカニズムが関与しているものとdiscussionされている。