非糖尿病：スタチン薬剤別血糖増加作用比較

スタチンの糖尿病促進的影響を薬剤別比較

• アトルバスタチン（先発薬品：リピトール）とシンバスタチン（リポバス） p＜ 0.001
• ロスバスタチン（クレストール）、ピタバスタチン（リバロ） p ＜ 0.05
• プラバスタチン（メバロチン）、フルバスタチン（ローコール）は　有意差なしだが傾向

結局、コレステロール低下作用が弱いほど検証曖昧

powerとの比較検証が必要と思う


韓国 National Health Screening Cohort

Effect of statins on fasting glucose in non-diabetic individuals: nationwide population-based health examination in Korea
Jinkwon Kim, et al.
Cardiovascular Diabetology201817:155
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0799-4

---

後顧的研究なのでさらなる検証必要だが、傾向は知ることができる

コレステロール低下パワーと血糖悪化作用とのバランスは？

http://www.mqic.org/pdf/UMHS_Statin_Dose_Intensity_and_Equivalency_Chart.pdf

DPP-4阻害剤は胆管細胞癌リスク２倍、GLP-1は灰色

既知：

• GLP-1インクレチンホルモンは、胆道系の胆管細胞へ増殖作用、抗アポトーシス作用を有する
• インクレチン・ベースの薬剤DPP-4阻害剤とGLP-1受容体アゴニストは、稀だが致死性リスク高い胆管細胞癌リスク増加の可能性有り
• 肝臓胆汁系がんのバランス不良がインクレチンベースの薬剤の大規模ランダム化対照トライアルの一部に認められたが、観察研究としてリアルワールドセッティングでの関連性検討されてなかった。

新規知見

• DPP-4阻害剤は胆管細胞癌リスク２倍
• GLP-1受容体アゴニストで同様の強度の関連性が見られたが統計学的有意性まで至らず
• インクレチン・ベース薬剤は故に、２型糖尿病で胆管細胞癌リスク増加の可能性

Incretin based drugs and risk of cholangiocarcinoma among patients with type 2 diabetes: population based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4880 (Published 05 December 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4880
https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4880



-->

	No of			Crude hazard	Adjusted hazard ratio
Exposure*	events	Person years	Incidence rate (95% CI)t	ratio	(95% Cl)
Other second or third line antidiabetic drugs	33	223531	14.8 (10.2 to 20.7)	1.00	1.00 (reference)
DPP-4 inhibitors	27	103362	26.1 (17.2 to 38.0)	1.70	1.77 (1.04 to 3.01)
GLP-1 receptor agonists	7	37041	18.9 (7.6 to 38.9)	1.20	1.97 (0.83 to 4.66)

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1.

• * Use of first line antidiabetic drugs was considered in models, but not presented in table. This group generated 38 events and 250 340 person years, yielding an incidence rate of 15.2 (95% confidence interval 10.7 to 20.8) per 100 000 person years.
• † Per 100 000 person years.
• ‡ Adjusted for age, sex, year of cohort entry, obesity, smoking status, alcohol related disorders, Charlson comorbidity index score, inflammatory bowel disease, gallbladder disease, glycated haemoglobin (HbA1c) level, and duration of diabetes.

---

副作用が少ないため、頻用されるDPP-4阻害剤

あらためて、ベネフィット・リスク議論が必要

それにしても、がん部位は違うが・・・メトホルミンでは正反対の報告

:Metformin was associated with a reduced risk of HCC in a dose- response pattern. Users of both metformin and aspirin or metformin and statin had the lowest risk.

Metformin and risk of hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes
Liver International. 2018;38:2018–2027

肥満無呼吸vs肥満無呼吸なし：呼吸中の気道内系動的狭窄

肥満無呼吸症例は肥満無呼吸なし症例と比べ、有意に呼吸中上気道気道内径狭窄を示す


閉塞型無呼吸患者での覚醒時の上気道３次元変化は多く検討されているが、肥満存在での構造変化は明らかでないため上気道の解剖的特性と気道コンプライアンス（拡張性）について肥満OSA患者と肥満対照との比較



Dynamic Upper Airway Imaging during Wakefulness in Obese Subjects with and without Sleep Apnea
Yuan Feng , et al.
AJRCCM Vol. 198, No. 11 | Dec 01, 2018
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2171OC    
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2171OC       PubMed: 30040909
Received: November 03, 2017 Accepted: July 24, 2018



dynamic MRI：肥満OSA 157 vs 肥満対照 46
口蓋後方、舌後方、喉頭蓋の３つの体軸断面で覚醒時測定施行

気道面積と距離で比較
被検者特異的変動係数(CV)を気道サイズの変数として検証


共役要素補正後、呼吸中口蓋後方面積は対照群より無呼吸群で有意に少なく、気道の平均ベース、最大ベース、最小ベース何れでも少ない　(p=0.003,0.004,0.001)

気道狭窄は、前後面、側面ともに見られる (adjusted p<0 .05="" p="">
結果は年齢、性別、BMIマッチ化サブ・サンプルで同様

AHIと、無呼吸患者の口蓋後方及び舌後方領域の気道内径の動的測定値は、有意に相関

上気道画像と測定（２次元面積と線寸法で矢状断(sagital)・体軸断(axial)面測定）
A, 中央-矢状断で体軸断面の位置を示すmid-sagittal image showing the location of the axial images (RP, RG and Epi):
B, 中央-矢状断で硬口蓋頂上による上縁設定と　C4の底面による下縁設定；"上下縁の間の気道"を"中央矢状断気道面積"として、"垂直距離"を"気道長"と表現する
C-E は、３つの体軸断面の画像例　: 口蓋後方 (C)、舌後方 (D) 、　喉頭蓋 (E)
F は、気道外側及び前後次元測定方法の事例。側面及び前後次元測定は３つの体軸断面

RP = retropalatal, RG = retroglossal, EPI = epiglottal, AA = airway area, AL = airway length, UB = upper boundary, LB = lower boundary, AP = anterposterior, LAT = lateral

---

説明されてきたとおりだと思うが、詳細に、狭窄部位明示されたところが有意義と思う

非肥満・無呼吸症例ではどうなのか？　今後の検討に期待したい

PRISm：経時変化 GOLD stage 0より予後悪い

PRISm:Preserved Ratio Impaired Spirometry

Proportionate reductions in the forced expiratory volume in the first second (FEV1) and forced vital capacity (FVC) on spirometry, variably referred to in the medical literature as “restrictive”, “GOLD-unclassified”(1), “non-specific”(2), or Preserved Ratio Impaired Spirometry (PRISm)(3) patterns,

この部分

Respiratory Research201415:89
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-014-0089-y




Longitudinal Phenotypes and Mortality in Preserved Ratio Impaired Spirometry in the COPDGene Study
AJRCCM: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201804-0663OC?af=R


序文:  拘束性肺障害あるいはGOLDの分類不能スパイロメトリの代替名として知られているPreserved Ratio Impaired Spirometry (PRISm)の疾病罹患率と重要性は明確化に伴い、横断的リスク要素としての知識体として拡大しているが、縦断研究が少ない。


目的: PRISm現行喫煙・既往喫煙社の肺機能、レントゲン特性、死亡率の変化の縦断的パターン検証

方法: 現行・既往喫煙、４５−８０歳、 COPDGene (phase 1, 2008–2011)登録、５年間フォローアップにて再度検証 (phase 2, 2012–2016)
アンケート、スパイロメトリ、胸部CT、６分間歩行距離を両研究受診時施行
ベースライン特性、肺機能直軸変化、死亡罹を気管支拡張剤吸入後評価：: PRISm (FEV1/FVC < 0.7 and FEV1 < 80%), GOLD0 (FEV1/FVC > 0.7 and FEV1 > 80%)、GOLD1–4 (FEV1/FVC < 0.7)


測定項目と主な結果: PRISmの罹患率はphase 1とPhase 2と一致 (12.4–12.5%)
PRISm症例は肺機能カテゴリーへ移るか、他のカテゴリーからうつってきたものが一定数
Phase 1でのPRISｍ症例は、GOLD0へ移行:22.2%、GOLD1-4へ進行:25.1%

phase 1、phase 2ともにPRISmの症例では、 stable GOLD0 spirometryと比べ、FEV1減少率 (−27.3 ± 42.1 vs. −33.0 ± 41.7 ml/yr) 、正常CTでの比較a  (51% vs. 52.7%)

逆に、PRISm発症で、肺機能減少加速

phase 1でのPRISmはGOLD0に比べ死亡率高度、GOLD1-4群に比べ相対的に低くはある



結論: PRISm罹病率は高く、死亡率増加と相関、他の病相へ（から）の移行状態が存在。長軸的変化（進行）特性について注目が必要。

チェックポイント阻害剤でも潜在性結核感染対応すべき？

オプジーボ、キイトルーダなどチェックポイント阻害剤に潜在性結核感染対応必要か？

Implications of tuberculosis reactivation after immune checkpoint inhibition
Paul T Elkington , et al.

AJRCCM Articles in Press. Published on 24-August-2018 as 10.1164/rccm.201807-1250LE

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201807-1250LE


PD-1はPD-L1、PD-L2のリガンド結合する細胞表面マーカーで、免疫トレランスを維持する機能。腫瘍の免疫寛容を解消し悪性疾患免疫を介するコントロールを可能にする治療に阻害剤が用いられる。本来なら抗PD-1療法で結核への宿主コントロールを改善と考察されていた
メカニズム的には免疫チェックポイントシグナル化は、結核肉芽腫内で免疫ホメオスタシスを保持、過剰の炎症を抑制し、破壊や空洞を抑制するはず。


原文だが

A rapid T cell-driven immune activation could lead to greater recruitment of permissive monocytes or neutrophils to TB granulomas, which are thought to be deleterious in TB (1). Alternatively, this augmented immunity may result in increased cytotoxicity or matrix-metalloproteinase-driven extracellular matrix destruction, which favours Mtb growth and leads to transmission of infection (4).

急速なT細胞駆動免疫活性化が、結核肉芽腫へ単球好中球が歯止めがかかってた状態から急激に移行し、結核の進行を生じさせると考えられる。この免疫反応促進は細胞毒性、メタロプロテイネース駆動細胞外基質破壊を生じ、結核菌増殖となり、感染性を増すこととなる

ということで、異端の提言となっている。

海洋珪藻とRSVによる成人ARDS

喫煙歴(10 pack-year)が気になるが、ダイビングや登山などアウトドア活動性高い５６歳男性
７日間の発熱と進行性呼吸困難、低酸素呼吸不全
CTにて両側のdenseなコンソリデーション

PCRにてRSウィルス＋、BALF中 large, round, unicellular microorganisms with a thick and radiated capsule （厚い放射状capsuleを伴う大型円形単細胞性微生物）
marine diatom 海洋珪藻 compatilbeだそうだ

58日後退院

海洋藻毒素：Marine algal toxinは、ヒトへの健康障害、シーフード食用が多いが、時にエアゾル化毒素(brevetoxin)気道暴露による障害を生じる
マナティで、肺鬱血、肺出血、浮腫記載病変(Bossartら）あるもbrevetoxicosisの肉眼的・組織学的影響は不明。
海洋珪藻とRSVが成人ARDSの原因となったと筆者等


Acute Respiratory Distress Syndrome Potentially Caused by Respiratory Syncytial Virus and a Diatom
 Silvio A. Ñamendys-Silva , et al.
All AJRCCM Issues Vol. 198, No. 11 | Dec 01, 2018
 https://doi.org/10.1164/rccm.201802-0345IM       PubMed: 30134113
 https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201802-0345IM

---

ダイビングや海岸・海近辺の海洋海藻ヒューム吸引後のARDSでは、今後、参考になる症例かもしれない

そういえば、東日本大震災の時「粉じん吸入で肺炎」との記載あるようだが、一部こういったことも考えられるのかもしれない
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsrcr/22/3/22_340/_pdf

SACRA研究：2型糖尿病＋高血圧：SGLT2i追加による夜間/家庭/診察血圧の低下効果

自治医科大学からの報告

エンパグリフロジンを既存降圧治療に追加することで、24時間・家庭血圧を含む血圧値広範に有意減少
心血管疾患アウトカム効果が推定されるほど臨床的に明らかな減少効果であろう・・・と


遺伝的に塩感受性高く塩分摂取量の多い日本人のみの被検者
EMPA-REG OUTCOMEトライアルのアジア人被検者でも全体と同等かそれ以上のベネフィット認められ、今回これに一致した結果。
一般に夜間高血圧は塩感受性の臨床的phenotypeで、SGLT2阻害剤の降圧効果現れやすいと考えられた

---

SGLT-2阻害剤は、ブドウ糖尿排泄促進による経口血糖降下薬で、降圧効果・減量作用も認める。EMPA-REG OUTCOME trialでは２型糖尿病(T2DM)と心血管疾患高リスク対象においてエンパグリフロジンは対プラシーボ比較において、心血管・全死亡率、心不全関連入院、糖尿病性腎症発症抑制効果を示した。診察室血圧は減少したが、２４時間血圧（夜間、早朝期を含め）への影響は不明であった。特に夜間高血圧、non-dipper パターンは、高血圧患者だけでなく一般住民でも、非虚血性心不全を含めた心血管疾患予測要素である。

２型糖尿病・夜間高血圧コントロール不良患者対象に、持続血圧測定(ABPM)を用い、既存降圧治療へのエンパグリフロジン追加効果


The SGLT2 inhibitor and Angiotensin receptor blocker (ARB) Combination theRapy in　pAtients with diabetes and uncontrolled nocturnal hypertension (SACRA) study

SGLT2阻害剤はT2DM及び高血圧患者で一定の重要なベネフィット認め、24時間血圧を特定の患者群で


24-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of an SGLT-2 Inhibitor in Patients with Diabetes and Uncontrolled Nocturnal Hypertension: Results from the Randomized, Placebo-Controlled SACRA Study
Kazuomi Kario , et al.
29 Nov 2018
Circulation.10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037076
open access: https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037076

２０歳以上、T2DM HbA1c 6%以上10％未満、座位診察室血圧 収縮期130-159 mmHg/ 拡張期 80-99 mmHg、ランダム化5日前夜間血圧 午前2時、3時、4時 収縮期血圧 115 mmHg以上を夜間高血圧[HBPM]; HEM-7080-IC; Omron　Healthcare Co., Ltd., Kyoto, Japan)

コントロール良好な非肥満高齢患者 132名；平均年齢 70歳、 BMI 26)

エンパグリフロジンでは有意にベースライン比較夜間収縮期血圧低下するもプラシーボ低下なし ;  (–6.3 mmHg; p=0.004);ベースラインからの差の群間差 –4.3 mmHg (p=0.159)

昼間、24時間、朝家庭内、診察収縮期血圧は12週時点で、エンパグリフロジンでは有意にプラシーボに比べ低下　 (各々　–9.5, –7.7, –7.5 and –8.6 mmHg; all p＜0.002)


体重、糖化Hb減少の群間差は有意だが、小さい　(–1.3 kg and –0.33%; both p<0 .001="" p="">
4週時点でNT-pro-BNP値は、エンパグリフロジン群で有意に減少 (– 12.1%; p=0.013); ANP値も4週目、12週目で減少　(–8.2% [p=0.008] 、–9.7% [p=0.019])

研究期間中の降圧剤の変更は群間に有意な差を認めず
<0 .001="" p="">
<0 .001="" p="">
<0 .001="" p="">

---