自己決定理論の効果：禁煙介入

自分でやる気にならないと何でもダメなんだよなぁ

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自己決定理論　self-determination theory　(Deci  E, Ryan  R.  Handbook of Self-determination Research. Rochester, NY: University of Rochester Press; 2002.)
https://www.amazon.co.jp/Handbook-Self-Determination-Research-Edward-Deci/dp/1580461565


医師行動決定は、外部の要因(e.g. 家族、友人、医療専門家からの要求）で規制されるのではなく、内面化されたより自律的(autonomy)な行動に基づく行動規制
外部規制によるものでなく、自律規制は、自己効力感(self-efficacy）を増加、行動持続性の向上、長期行動変容、よりポジティブは健康行動をもたらす。
Autonomyは、選択の自由が強調される行動要素で、これまでのRCTにて治療自己選択決定機会をもつ患者では、インストラクションに適合しやすさを有する。
autonomyとcompetence(処理能力・技術)には正の相関性があるというエビデンスがあり、autonomyの高い人は行動変容を到達するcompetenceが層で無い場合より大きい。
故に、喫煙者の行動に意欲と選択を経験すれば、喫煙者の自律性と能力が向上し、それによって喫煙をやめるための自己効力感が高まると予測された。




具体的には、手短な助言（約1分間)と自己禁煙計画(迅速 or 段階的)選択させる介入 vs 禁煙リーフレットを受ける（対照)


Effectiveness of a Brief Self-determination Theory–Based Smoking Cessation Intervention for Smokers at Emergency Departments in Hong KongA Randomized Clinical Trial
William Ho Cheung Li,  et al.
JAMA Intern Med. Published online December 2, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5176





被験者(n=1571)で、男性 1381名(87.9%)；ベースライン平均(SD)年齢 47.4(16.4)歳

6ヶ月時点での自己報告菌得被験者のうち生化学検査評価 (呼気CO濃度、唾液コチニン試験） 50.3%(85/169)

6ヶ月時点での生化学的評価禁煙率は、対照群と比較し、介入群では統計学的に有意に高率　: 6.7% (53 of 787) vs 2.8% (22 of 784) (P < 0.001),補正相対リスク of 3.21 (95% CI, 1.74-5.93; P < 0.001)


介入群では、6ヶ月時点での自己報告禁煙率も高い (12.2% [96 of 787] vs 9.3% [73 of 784], P = 0.04) 、12ヶ月時点でも高い(13.0% [102 of 787] vs 8.5% [67 of 784], P < 0.01)

同様、生化学的評価禁煙率12ヶ月時点でも同様 s (7.0% [55 of 787] vs 3.7% [29 of 784], P <0 .001="" p="">

それぞれの介入群被験者の付加コストは、推定gain 0.0238 QALY、US$ 0.47で、1QALYを伸ばすために要するコスト： incremental cost-effectiveness ratio(ICER)は許容閾値内に落ち着く

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禁煙指導の中にはニコチン依存の薬物的影響と行動への影響を説明せず｢たばこの害｣ばかり強調する向きも多い。自己効力感(self-efficacy）を上手に感じてもらい、禁煙している自分をポジティブに評価できる雰囲気作りをすることこそ、真の禁煙外来だと思う。

ただ、禁煙外来に自らの意志で来院し、自己決定できる、周囲の環境面整備こそ、行政や家族、医療関係者が行うべき事と思う。

PROMs:臨床的意義のあるベネフィット: Noticeable ChangeとValuable Change

臨床トライアル上のベネフィット評価として、Noticeable ChangeとValuable Changeを区別する必要がある




Clarifying the Meaning of Clinically Meaningful Benefit in Clinical ResearchNoticeable Change vs Valuable Change
Kevin P. Weinfurt, PhD1
Author Affiliations Article Information
JAMA. Published online December 2, 2019.
doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.18496


近年患者やケア提供者、その両者による臨床トライアルのアウトカムの選択・測定・解釈入力について注目が集まっている。重要なポイントの一つは臨床的意義のあるベネフィットを構成する質問であるかどうか、特に、 patient-reported outcome measures (PROMs)が、患者がいかに感じるか、そして機能に関する評価について用いられるときが問題。
MCID(minimally important differences)と関連用語・概念について記載そして評価する文献は広大に存在する。

1.　Coon  CD, Cook  KF.  Moving from significance to real-world meaning: methods for interpreting change in clinical outcome assessment scores.  Qual Life Res. 2018;27(1):33-40. doi:10.1007/s11136-017-1616-3
2.　Jayadevappa  R, Cook  R, Chhatre  S.  Minimal important difference to infer changes in health-related quality of life-a systematic review.  J Clin Epidemiol. 2017;89:188-198. doi:10.1016/j.jclinepi.2017.06.009
3.　Revicki  D, Hays  RD, Cella  D, Sloan  J.  Recommended methods for determining responsiveness and minimally important differences for patient-reported outcomes.  J Clin Epidemiol. 2008;61(2):102-109. doi:10.1016/j.jclinepi.2007.03.012
4.　Wyrwich  KW, Bullinger  M, Aaronson  N, Hays  RD, Patrick  DL, Symonds  T; Clinical Significance Consensus Meeting Group.  Estimating clinically significant differences in quality of life outcomes.  Qual Life Res. 2005;14(2):285-295. doi:10.1007/s11136-004-0705-2
5.　McGlothlin  AE, Lewis  RJ.  Minimal clinically important difference: defining what really matters to patients.  JAMA. 2014;312(13):1342-1343. doi:10.1001/jama.2014.13128

1人の患者が時間と共に推移変化その差の意味あいは、経時的群間差と異なるという認識を含め、この分野ではいくつかの研究の進歩があった。

Coon  CD, Cappelleri  JC.  Interpreting change in scores on patient-reported outcome instruments.  Ther Innov Regul Sci. 2016;50(1):22-29. doi:10.1177/2168479015622667

それでも薬剤やデバイス研究や産業において臨床研究での“臨床的意義ある変化”について以下に決定するかそのベストな方法はまだ不明なところがある。“臨床的意義”概念が曖昧なため、患者やケア担当の知覚を臨床的トライアルの目的、デザイン、解析、解釈へ組み入れることはチャレンジングなものとなる。患者やケア担当が寄与できるのは、研究者や臨床家が、いつでも求めるインプットの種類について明確化している場合のみである。

臨床的意義のあるベネフィット概念まわりの複雑さは、有意義な差の2つのタイプをとりまとめることで生じる

一つは、患者および介護者の知覚に基づくもので、もう一つは、患者・介護者の価値付けに基づくもの



Noticeable Change

人々がどのように感じるか機能するかの評価については、検知可能な変化：noticeable changeとは、その人またはその介護者が知覚できる変化を指す。健康状態に関する日々のコミュニケーションのほとんどは、コミュニティの他の人が容易に理解できる方法で顕著な変化を伝える言葉と表現を使用する。これらには、症状の有無に関するコミュニケーション（例：「昨日、胃がけいれんし始めました」）や、ある役割で適切に機能するかどうか（例：「交通衝突事故後、彼はそのルートを運転できない」）。
言語表現で、例えば、靴のフィット修正した後、｢はい、少し気分が良い｣など、秩序だった感情表現を反映する様、使われる。
手助けを何か行うレベルで変化を表現する場合もある
たとえば、「この新しい薬を使えば、彼女は車椅子をもう必要とせず、杖を持って歩くことができます。」
これらのケースはすべて明確な変化を反映し、特定のPROMの変化が人により知覚され、容易に共有できる。従って、変化が、discernable(識別可能)という意味で、意義あるものかどうか疑念を上げることは想像困難。

対照的に、特定の patient-reported outcome measures (PROMs)の変化が人により知覚されるかどうか疑問が多く存在する。例えば、 “distress thermometer”、100−点反応スケールの2点差は介入で改善した場合人々は知覚できるか？

PROMが複数の項目からの応答を組み合わせて数学的複合（例：合計スコア）を作成することにより得点される場合にも質問が発生します。その場合、たとえば、0〜50ポイントスケールでの5ポイントの変化が、人が検出できる健康状態の変化に対応するかどうかを知ることが重要です。このような場合、目盛りに沿った個人の開始点に関係なく、目立つサイズの変化と目立つ必要がある変化が同じサイズであるかどうかを判断するために、追加の方法論的作業が必要です重度から中等度の疾患）。この方法論の作業には、かなりのリソースが必要になる可能性があり、概念的および技術的な課題を提示します。

Valuable Change

何らかの顕著な変化が発生したことを確認した後、有意性についての次の質問は、変化の量が患者または介護者によって価値があると見なされるかどうかである。すなわち、変化は価値のあるものか？この質問の答えはcontextに大きく依存する。個別コストや不便さがベネフィットを上回らない限り少ないながら価値として判断するだろう。しかし、毒性副作用を生じる治療なら、同じ程度の改善でも、価値少ないと判断する。これらの例から、変化の値を以下に決定するかは特異的なcontextにより判断すべきということが強調される。

推奨
以上の議論から、臨床研究において患者中心のエンドポイントの使用に患者や介護者のインプットの組み込みを強化するためのいくつかの推奨事項

meaningfulという用語は、臨床的ベネフィットに関連し使用される場合、まだ曖昧であるということを認識すること。これらの用語を、"noticeable" and/or "valuable"に特化して置き換え、補足して使用すること 

PROMsで任意のmetricsを用いる場合、"noticeable change”を構成するものについて決定あるいは納得させるべきburdenがある。故に、可能な限り、PROMs開発は日常会話においてすでに使用されている有意な区別を切り分けられるitemやresponse optionを用いる。患者との会話の標準化としてPROMsは本質的に機能するということとも一致する。例えば、PROMそちｓて特定の症状の回数についての質問は、曖昧な定量化ではなく、具体的回数で答えさせる（(eg, never, rarely, sometimes, often, or alwaysではなく、e.g. ｢1日3回｣）。多くは1日3回ならnoticeableだが、often→sometimesなら不明瞭。

Weinfurt  KP.  Viewing assessments of patient-reported heath status as conversations: implications for developing and evaluating patient-reported outcome measures.  Qual Life Res. 2019;13(1):1-7. doi:10.1007/s11136-019-02285-8 

特定のエンドポイントのnoticeable changeを構成するものは患者の開始点に依存する事(例えば、症状あるいは機能制限の軽度vs重度など)があるが、noticeable changeはcontext横断的にばらつきは少ない。　valueable changeの定義はcontext要素、例えば介入コスト、副作用、利便性、利用性、代替介入のコスト・ベネフィットなどに大きく左右される。かように一定のchangeにおけるvalueの評価は重要なcontext要素の特異性を含むべきである

より具体的な方法論の問題を解決するには以上の推奨のいくつかを追求する必要がある。 また、顕著な変化を特定し、貴重な変化の判断を引き出すためのベストプラクティスと方法論の基準を開発する必要もある。
 臨床的に意味のある利点のこれら2つの側面をよりよく理解することで、臨床研究の設計と解釈に患者と介護者をより効果的に組み込むことができる。

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MCIDは、noticeable change or valuable changeとちらでしょう？

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答え：
A minimal clinically important difference (MCID) is an important concept used to determine whether a medical intervention improves perceived outcomes in patients.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4453215/

NASH：甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト：Resmetirom第2相治験

Resmetirom (MGL-3196) は liver-directed, orally active, selective thyroid hormone receptor-β agonist

resmetirom（MGL-3196）はThyroid hormone receptor β (THR-β) の肝臓向けの経口活性アゴニストであり、THR-β対THR-αに対してトリヨードサイロニンよりも約28倍選択的。肝臓外への浸透、および肝臓への特定の取り込みを示す。　
 NASHでは、THR-βの選択性によりTHR-αを介し主に媒介される心臓および骨の過剰な甲状腺ホルモンの望ましくない全身作用を回避しながら、肝臓によって媒介される甲状腺ホルモンの代謝的利点を提供する可能性がある。 　resmetiromを含む甲状腺analogue類は、肝臓トリグリセリド、steatosis、lipid peroxidation、炎症および線維症マーカー、およびアラニンアミノトランスフェラーゼを減少させることが示されている。　早期研究にて resmetirom 50-200 mg/日をLDL軽度増加健康被験者で太陽性欲、LDL、apoリポ蛋白B、TGを含む動脈原性脂質を減少していた。

有病率が世界的に高まるNASH、それへの承認治療薬は現行で存在しない。ライフスタイル修正が重要だが到達維持困難が主。pioglitazone、ビタミンEなどが組織所見改善示した。
また、 farnesoid X receptorを活性化する胆汁酸類似体であるObeticholic acid、およびPPARαおよびδアゴニストである elafibranor,は、第2相試験で肝臓組織を改善を示した。on-goingに長期有効性安全性治験中

さらに、新たな新薬候補


Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
Stephen A Harrison, 　et al.
The Lancet Volume 394, ISSUE 10213, P2012-2024, November 30, 2019
Published:November 11, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32517-6
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32517-6/fulltext

米国18ヶ所で、348名をスクリーニング検査し、84名を resmetirom 、 41名を プラシーボに割り付け

Resmetirom-治療患者 (n=78)は week 12プラシーボに比較し肝臓脂肪相対的減少　 (–32.9% resmetirom vs –10.4% placebo; 最小自乗差 –22.5%, 95% CI –32.9 to –12.2; p<0 .0001="" 36="" n="34];" p="" placebo="" resmetirom="" to="" vs="" week="">

副事象は軽度・中等度が主、群間でバランス、例外は一過性軽度下痢と吐き気

検査前確率＆D-dimerにて画像診断必要性を決める

予測スコア（Wellsスコア）を用いた、clinical pretest probability (C-PTP) 　低値　D-dimer 1000 ng/mLとすることで、中程度C-PTP患者の500 ng/mLとするより肺塞栓除外可能である



 Pulmonary Embolism Graduated D-Dimer (PEGeD) study
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02483442



Wells' Criteria for Pulmonary Embolism
https://www.mdcalc.com/wells-criteria-pulmonary-embolism

high >6, moderate 2-6, low <2 p="">
Diagnosis of Pulmonary Embolism with d-Dimer Adjusted to Clinical Probability
List of authors.
Clive Kearon,  et al., for the PEGeD Study Investigators
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1909159


登録・評価　2017名、うち 初期診断検査で7.4%肺塞栓
低C-PTP(1285名)、中等度C-PTP(40名)で、d-dimer検査陰性 (i.e., <1000 0.00="" 0.29="" l="" ml="" ng="" or="" p="" to="">

これには、低C-PTP＆d-dimer値 500-999 ng/mLの 315名も含まれる(95% CI, 0.00 to 1.20%)

初期肺塞栓診断を受けてない・抗凝固療法されてない1864名の患者のうち１名で静脈血栓塞栓(0.05%; 95% CI, 0.01 - 0.30)

この診断戦略で患者の34.3%で胸部画像検査を行い、“低C-PTP＆d-dimer 500 ng/ml”でrule-out:除外可能され、rule-inは 51.9%（差 , -17.6%; 95% CI, -19.2 to -15.9)

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Wellクライテリアでは結局DVTのスコアも重要になる
https://www.mdcalc.com/wells-criteria-dvt

高リスク 3点以上、中リスク 1-2点、低リスク 0点

小児期ソフトドリンク暴露と喘息

夏場、ジュースから健康ドリンク、炭酸飲料、熱中症予防にと塩入毒飲料までコマーシャルメッセージにあふれる日本


子供の飲料事情は、その後の喘息発症と関わるというお話



Association between soft drinks consumption and asthma: a systematic review and meta-analysis
Al-Zalabani Ah, et al. BMJ Open 2019;9:e029046. doi:10.1136/bmjopen-2019-029046
https://bmjopen.bmj.com/content/9/10/e029046


最初に特定された725の出版物のうち、3つのコホート研究と16の横断研究を含む19の出版物がこの系統的レビューに含まれていました。 18歳までの子供に関する10件の記事、成人に関する5件の記事（> 18歳）、および出生前暴露に関する2件の記事。

合計で468836人の参加者が含まれ、50000人以上の喘息患者が含まれていた。 ソフトドリンクの消費は、成人（OR = 1.37; 95％CI、1.23から1.52）と子供（OR = 1.14; 95％CI、1.06から1.21）の両方で喘息のオッズの有意な増加と関連していた。

出生前暴露は、小児の喘息とわずかに統計的に有意な関連（OR = 1.11; 95％CI、1.00〜1.23）を示した。 小児期の曝露に関するサブグループ分析では、砂糖入りの清涼飲料の関連性は維持されるが、炭酸飲料の関連性は維持されない。 したがって、因果関係を確立するには、より長期的な調査が必要。









Meta-analysis of asthma among children comparing highest versus lowest levels of soft drinks consumption.

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序文

以前の研究では、清涼飲料の摂取は喘息の発症に関連していることがすでに示されていましたが、結果は決定的ではなかった。確認されていないが、喘息の発症における清涼飲料摂取の重要性を示唆するいくつかの理論が提案された。たとえば、糖（または特に果糖）は炎症経路を活性化します。喘息の負担を軽減するための公衆衛生予防策を導くためには、添加物質が症状を引き起こすか、過体重につながるソフトドリンクがメディエーターとして機能する。

骨健康：ワーファリンよりDOAC安全

エビデンスとしては存在しなかったが、ワーファリンの骨の質、骨折リスクへの懸念が生じているとのこと。
167,275名の心房細動患者の効果比較コホート(男性 62.0%、女性 38.0%、年齢 平均 68.9[SD 12.5]歳)、股関節骨折 817、入院骨折 2013、骨折全て 7294:フォローアップ期間 平均　16.9 (SD 13.7)ヶ月

多変量補正propensity-scoreマッチ化Cox比例ハザード回帰モデル：新規ワーファリン使用と比較して、DOAC新規使用は入院必要骨折リスク低下　 (ハザード比 [HR], 0.87; 95% CI, 0.79-0.96) 、全骨折のリスク低下 (HR, 0.93; 95% CI, 0.88-0.98)を認める
一方、股関節骨折との関連性は統計学的有意性認めず　(HR, 0.91; 95% CI, 0.78-1.07)





Association of Anticoagulant Therapy With Risk of Fracture Among Patients With Atrial Fibrillation
Pamela L. Lutsey, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 25, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5679
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2755293

589/5000
患者は、心房細動の治療のための最初の経口抗凝固療法を特定、2010年1月1日から2015年9月30日まで、MarketScan Commercial Claims and EncountersおよびMedicare Supplemental and Coordinationのデータベースから関心のあるサブグループによって層別化。モデル補正： 年齢、性別、congestive heart failure, hypertension, age [>65 years = 1 point; >75 years = 2 points], diabetes, and previous stroke/transient ischemic attack [2 points], vascular disease) score 、high-dimensional propensity scor、およびfrailty。

Bayesian network meta-analysis:COPD急性増悪軽減効果比較 triple therapyが最も優秀

recent studies are inconsistent regarding the drug classes that are the most efficacious in reducing exacerbation [1–3]. The FLAME trial showed that LAMA/LABA was superior to ICS/LABA in reducing the exacerbation risk [1]. In contrast, ICS/LABA had better efficacy in reducing exacerbation than LAMA/LABA in the IMPACT trial [2]. The IMPACT and TRIBUTE trials also showed that ICS/LAMA/LABA significantly reduced the exacerbation risk more than ICS/LABA and LAMA/LABA [2,3].


急性増悪減少に関して最も有効な薬剤クラスに関して最近の治験からの報告は必ずしも一致してない

FLAMEトライアル：悪化リスク低減においてLAMA/LABAがICS/LABAより優れていた

• Wedzicha JA, , et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. The New England journal of medicine. 2016;374(23):2222–34. Epub 2016/05/18. pmid:27181606.　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1516385

IMPACTでは、中等度以上の急性増悪率FF/UME/VI 0.91 vs FF/VI 0.85  vs UMEC/VI 1.21で、ICS/LABA vs LAMA/LABA比較だと、FLAMEと異なる結果となっている。

• Lipson DA, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. The New England journal of medicine. 2018;378(18):1671–80. Epub 2018/04/19. pmid:29668352.　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1713901

IMPACTとTRIBUTEトライアルともにトリプルがICS/LABA、LABA/LAMA急性増悪軽減

• Papi A, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2018;391(10125):1076–84. Epub 2018/02/13. pmid:29429593.　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-67361830206-X/fulltext

ベイズ・ネットワークメタアナリシスで事後確率を計算し多剤を同時比較し有効性計算した。rare eventsの計算にも適しているためdecision making上も有用な方法




Comparisons of exacerbations and mortality among regular inhaled therapies for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: Systematic review and Bayesian network meta-analysis
Hyun Woo Lee, et al.
PLOS    Published: November 15, 2019
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002958

背景：増悪と死亡率は、安定した慢性閉塞性肺疾患（COPD）の最も重要な臨床転帰だが、吸入薬の可能性のあるすべての中で増悪と死亡率を減らすのに最も効果的なdrug classは決定されてない。

方法と調査結果：系統的レビュー（SR）およびベイジアンネットワークメタ分析（NMA）を実行。 Medline、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov、European Union Clinical Trials Register、および製薬会社の公式Webサイト（開始から2019年7月9日まで）を検索。


適格基準は次のとおり
（1）並列設計無作為化比較試験（RCT)
（2）安定したCOPDの成人
（3）長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）、長時間作用型ベータ作動薬（LABA）、吸入コルチコステロイド（ICS）、併用療法（ICS / LAMA / LABA、LAMA / LABA、またはICS / LABA）の比較、またはプラセボ
（4）研究期間が12週間以上。

この研究は、体系的レビューの国際的前向き登録簿（PROSPERO; CRD42017069087）に前向きに登録された。

合計で、228,710人の患者を含む219件の試験が含まれた。





プラセボと比較して、すべての薬物クラスは総増悪を著しく減少させ、中程度から重度の増悪を示した。

ICS / LAMA / LABAは、増悪リスクを減らすための最も効果的な治療法であった（オッズ比[OR] = 0.57; 95％信頼区間[CrI] 0.50–0.64; ORの事後確率> 1 [P（OR> 1）] < 0.001）。
さらに、他の薬物クラスとは対照的に、ICS / LAMA / LABAおよびICS / LABAは、プラセボよりも有意に高い死亡率低下率に関連していた（OR = 0.74、95％CrI 0.59–0.93、P [OR> 1] = 0.004;およびOR = 0.86、95％CrI 0.76–0.98、P [OR> 1] = 0.015）。






さまざまな感度および共変量調整済みのメタ回帰分析でも、結果はほとんど変化しなかった。
ICS / LAMA / LABAは、心血管死亡のリスクを低下させる傾向があったがが、有意な結果を示さなかった。 ICS / LAMA / LABAは肺炎の確率を増加させた（3剤併用療法のOR = 1.56; 95％CrI 1.19–2.03; P [OR> 1] = 1.000）。

主な制限は、症状の少ない患者または低リスクの患者のみを含むRCTがほとんどなかったこと。

結論：これらの所見は、増悪と全死因死亡率を低減するという観点から、安定したCOPD患者にとって、トリプルセラピーが潜在的に最良の選択肢となりうることを示唆しています。