アルコール離脱症候群が高度ほど、アルコール依存治療としてのガバペンチン有効

ガバペンチンはユニークな作用で、急性アルコール離脱症状、アルコール症解毒後短期的再発予防効果を認める。

アルコール離脱症候群が高度ほど、アルコール依存治療としてのガバペンチン有効という福音？


2014年11月から2018年6月実施の二重盲検無作為臨床試験にてアルコール離脱症候群成人のアルコール依存症（AUD）の治療におけるガバペンチンの有効性研究
16週間の治療期間でアカデミック外来でのスクリーニングおよび治療を受けた被験者

AUDのためのDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition) criteriaの基準を満たしAUD介入をせず、3日間の禁酒直後のアルコール離脱クライテリアを満たす96名をランダム化


ガバペンチン対プラシーボは、完全な禁酒と飲酒数減少例数著しい増加あり

治療前のアルコール離脱症状程度の高い場合は、この効果を最も顕著

プラシーボ群の参加者の1％と比較して、ガバペンチンでアルコール離脱症状が高い参加者の41％で禁酒。アルコール使用障害の場合の禁酒例増加し、飲酒を減らすガバペンチンの有効性が裏付けられた。

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ガバペンチンはユニークな薬理学的特性、voltage-sensitiveなカルシウムチャンネル(α2δ−1部位)への結合し機能発現し、receptor trafficking(https://www.pnas.org/content/105/9/3628)にも影響を与える

We now show that Gabapentin (GBP)  is an inhibitor of VGCC(Voltage-gated Ca2+channels ) trafficking, rather than a direct inhibitor of calcium currents, and thus exerts its inhibitory effects primarily on intracellular α2δ subunits. We have shown that α2δ subunits have their main effect on VGCC trafficking, and that the von Willebrand factor-A (VWA) domain is key to this process. It is notable that GBP binds to the two α2δ subunits that have VWA domains with perfect metal-ion adhesion site (MIDAS) motifs . It has been postulated that all such VWA domains undergo a conformational change on binding the protein ligand of this domain , and one might speculate that gabapentinoid drugs could interfere with this function of the VWA domain. The reduction in cell-surface expression of α2δ-2 and CaV2.1 in the presence of GBP and the reduced colocalization of R282A-α2δ-2 with CaV2.2 provides supporting evidence for this hypothesis.

file:///Users/yoichimakise/Downloads/HirosakiMedJ_66(2-4)_105.pdf

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Efficacy of Gabapentin for the Treatment of Alcohol Use Disorder in Patients With Alcohol Withdrawal Symptoms
A Randomized Clinical Trial
Raymond F. Anton, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0249
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2762700

ガバペンチン 1200mg/d経口 vs プラシーボ

96名のランダム化個人のうち、90例評価可能(ガバペンチン群 44 vs プラシーボ群 46) 平均(SD)年齢 49.6(10.1)歳、男性 69名(77%)、白人 85(94%)

評価可能被験者はベースラインでの重度飲酒(女性　4ドリンク数/日、男性　5ドリンク数/日以上）日数　83%でDSM(第5版)からのアルコール離脱症候群クライテリア4.5に一致


重度飲酒日数無しはプラシーボ群に比較してガバペンチン治療では症例数多く( 12/44 [27%] vs プラシーボ 4/46 [9%] ; 差 18.6% (95% CI, 3.1-34.1; P = .02; number needed to treat [NNT], 5.4)、トータルな禁酒も多い ( 8/44 [18%] vs プラシーボ 2/46 [4%], 差 13.8%  (95% CI, 1.0-26.7; P = .04; NNT, 6.2)

研究前の高度アルコール離脱症候群ではガバペンチンの効果、すなわち、重度飲酒日数無し (P ＜ .02; NNT, 3.1)やトータルの禁酒 (P = .003; NNT, 2.7) はいずれも高率であるが、アルコール離脱症候群低度では、有意差認めず


これら知見は他の飲酒変数でも同様で、ガバペンチンはアルコール離脱症候群高度でのみより多くの有効性をしめす

ガバペンチンではふらつきに注意必要だがこれによる有効性への影響は与えず

新型コロナウィルス感染症COVID-19：ARDS発症患者においてはメチルプレドニゾロン有効である可能性

ARDS発症リスクは免疫活性状態と合致する要素であり、高齢ではARDS発症と死亡と相関し、おそらく、十分な免疫状態に無い場合に関連するかも


体温に関わる一見矛盾した知見（高体温とARDS発症の正相関性、高体温と死亡に関する負の相関性）がある・・・この知見の暴走が起きないことを願う（あほが多いテレビ番組出演者が変な解釈しないことを願う）


Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China
Chaomin Wu, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994
March 13, 2020
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2763184







デザイン・セッティング・被験者：後顧的　武漢Jinyintan病院（中国メインランド）入院　２０１９年１２月２５日〜２０２０年１月２６日入院、フォローアップ２０２０年２月１３日まで

暴露：COVID-19肺炎確認

主要アウトカムと測定項目：ARDSと死亡発症
疫学的、住民統計的、臨床的、検査上、管理、治療上、アウトカムデータを収集し解析


結果：患者　201名、年齢中央値　51歳（IQR, 43-60 歳)、男性 128(63.7%)名
ARDS発症 84名(41.8%)、84名の患者のうち44名死亡(52.4%)
ARDS発症中では、非発症に比べ
呼吸困難訴え　 (50 / 84 [59.5%] vs 30/117 [25.6%]  [差, 33.9%; 95% CI, 19.7%-48.1%])
併存症（高血圧  (23/84 [27.4%]  vs 16 of 117 [13.7%]  [差, 13.7%; 95% CI, 1.3%-26.1%])、糖尿病　(16/84 [19.0%] vs 6/117 [5.1%]  [difference, 13.9%; 95% CI, 3.6%-24.2%])

2変量Cox回帰分析にて、ARDS発症との関連リスク要素およびARDSから死に至るリスク要素

• 高齢 (ハザード比 [HR], 各々、3.26; 95% CI 2.08-5.11;  HR, 6.17; 95% CI, 3.26-11.67)
• 白血球増多(HR, 1.14; 95% CI, 1.09-1.19; HR, 1.08; 95% CI, 1.01-1.17)
• 臓器障害・凝固障害

eg,

• LDH高値 [HR, 1.61; 95% CI, 1.44-1.79;  HR, 1.30; 95% CI, 1.11-1.52] )
• D-dimer高値[HR, 1.03; 95% CI, 1.01-1.04; HR, 1.02; 95% CI, 1.01-1.04])

高熱(摂氏39度以上)はARDS発症尤度高値と関連 (HR, 1.77; 95% CI, 1.11-2.84) し、死亡尤度低値と関連する (HR, 0.41; 95% CI, 0.21-0.82)（"High fever was associated with higher likelihood of ARDS development and lower likelihood of death."の訳だから間違えてないよね・・・！）

ARDS患者において、メチルプレドニゾロン治療は死亡リスクを減少する　(HR, 0.38; 95% CI, 0.20-0.72)

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当初、ステロイド有効性確認できない・・・から、シクレソニドなどの情報含め、変化しているようだ
ただ、メチルプレドニゾロンそのものが免疫抑制効果なので諸刃の剣ということには注意が必要

ただ、後顧的検討なので、寄与要素補正十分かどうかが問題になるだろう

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熱に関して・・・

死亡vs生存のD-dimerの差は、ARDSとnon-ARDSの差より大きいのは、DICが患者の一部予後に相当影響を与えている可能性がある。体温が高いことはARDS発症と正の相関あるが、死亡とは負の相関で、Schell-Chapleらの報告とも一致してこの報告だけの奇異のものではなさそう

Moreover, the difference in median D-dimer between the death and survival groups was larger than that between the ARDS and non-ARDS groups, which suggests that disseminated intravascular coagulation was on the pathway to death in some patients. Interestingly, although high fever was positively associated with development of ARDS, it was negatively related to death, which is consistent with results noted in a study by Schell-Chaple et al. 

だが、体温の群間差は非常に小さく、入院前の自己報告で、高体温に関するデータは解釈上注意が必要

However, the differences in patient temperature between the groups were very small and self-reported before hospital admission, thus the data regarding high fever should be cautiously interpreted.

ARDSの酸素投与方針：LOCO2トライアル：保守的“ぎりぎり酸素投”目標は必ずしも真ならず むしろリスキーかも

LOCO2 trial


Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome
Loic Barrot, et al., for the LOCO2 Investigators and REVA Research Network

N Engl J Med 2020; 382:999-1008

DOI: 10.1056/NEJMoa1916431

• 保守的酸素療法：conservative oxygen therapy （ターゲットP_aO₂ 55-70 mm Hg；パルスオキシメトリによる酸素飽和度 88-92%）

or 

• リベラルな酸素療法：liberal oxygen therapy (ターゲットP_aO₂ 90 to 105 mm Hg; Spo2, 　96%以上) 

7日間

プライマリアウトカム： 28日目の総死亡

登録205名後、トライアルはデータ及び安全性モニタリング委員会により安全性懸念及びプライマリアウトカムにおいて2群間の有意な差の尤度低いため早期中断

参入クライテリア合致しない4名除外

day 28にて　死亡数　保守的酸素群 34/99 (34.3%) vs リベラル酸素群 27/102(26.5%) (差, 7.8 パーセントポイント; 95% 信頼区間 [CI], −4.8 to 20.6)

day 90にて　各々  44.4% vs 30.4%  (差, 14.0 %; 95% CI, 0.7 to 27.2)

保守的酸素群では5名の腸間膜虚血

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副次項目としての90日死亡率は、“保守的な目標で大幅に改善された（44.4％対30.4％）

酸素による組織障害やdiffuse alveolar damageなど念頭に浮かぶとどうしても酸素投与目標ギリギリを狙いたくなる・・・　「サーチ・サーチと騒ぐアホどもは別次元の存在」

孫正義によって誤ってコロナ感染症とされる人数：検査数x(1-有病率)x(1-特異度) ・・・だっけ？

孫正義による“感染症でないのに感染症とされる人数”計算


https://docs.google.com/spreadsheets/d/1QreLid7PGlC8nfQX2qafNVbwwh3NM-DCe3cULOwS7Mc/edit?usp=sharing

まぁ、孫正義が配るキット数がすべて1人ずつ配られるとすると・・・


孫正義によって誤って感染症とされる人数
＝　検査数x(1-有病率)x(1-特異度)だと思うのだが・・・間違いならご指摘を

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例えば、特異度 0.8 、有病率 0.001とすると、孫正義による誤判断陽性例は199,800名

この方たちは無駄な受診と医療ソース、社会的コスト、本人のメンタル的損失など多岐にわたる損失を被ることとなる・・・ソフトバンクもしくは孫正義自身が全部責任とってね

https://k-tai.watch.impress.co.jp/docs/news/1240356.html

撤回した？　ホントの意味　わかってないような撤回コメントだけど・・・

（「評判悪いから、やめようかなあ」）って、経済学でも用いられるはずの「功利、有用性、英: utility」分かってないだろ）

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Covid-19: 2019 Novel Coronavirus
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/01/2019-novel-coronavirus-2019-ncov.html

アメリカ：プライマリケア没落の20年間

アメリカのコロナウィルス対応きになるところだが、アメリカの医療事情は多く語られているとおり、“国民皆保険＝悪”という呪縛から解き放つことができない状況で、プライマリケアに至っては　20年間以上改善観られないどころか、アクセス悪化のようである


Characteristics of Americans With Primary Care and Changes Over Time, 2002-2015
David M. Levine, et al.
JAMA Intern Med. 2020;180(3):463-466. doi:10.1001/jamainternmed.2019.6282
Research Letter Health Care Reform
December 16, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2757495

ピライマリケアの同定情報ソースのあるアメリカ成人比率は
2002年　→　2015年で 77% (95% CI, 76%- 78%)  から  75% (95% CI, 74%-76%) in 2015 (odds ratio,0.90 [95% CI, 0.82-0.98])と減少

この期間、プライマリケアのレセプトは80歳代のアメリカ人を除いて年齢代毎に減少し30代、40代、50代で統計学的に有意に減少

例えば、30代アメリカ人の71％は2002年には 71%だったが、2015年には 64%と減少(P＜0.001)
併存症無しのアメリカ人において、各年代全てでプライマリケア・レセプトは減少 (2002年　60% [95% CI, 59%-61%]　→　2015年　51% [95% CI, 50%-52%] )
例えば、併存症なしの60台アメリカ人では 2001年 82% → 2015年73%(P＜ 0.003)

3つ以上の併存症あるアメリカ人でのプライマリケア利用は不変



多変量モデルで、プライマリケア利用の減少尤度と関連する要素は

• 暦年齢 (補正オッズ比 [aOR], 0.97 ；2002年 → 2015年 [95% CI, 0.97-0.98])
• 男性 (aOR vs female sex, 0.59 [95% CI, 0.57-0.60])
• ラテン人種/民族 (aOR vs white, 0.80 [95% CI, 0.77-0.84])
• 黒人人種/民族 (aOR vs white, 0.88 [95% CI, 0.84-0.93])
• アジア人種/民族 (aOR vs white, 0.67 [95% CI, 0.62-0.74])
• 無保険(aOR vs private insurance, 0.29 [95% CI, 0.27-0.30])
• Southern US Census Bureau region (aOR vs Northeast, 0.53 [95% CI, 0.48-0.58])

考察から

有効でかつコスト効果的方法でアメリカ人の健康改善のために、為政者はプライマリケアにおけるアメリカ人の比率を増加させることを最優先とすべき

プライマリケアレセプトの減少は、若年者や慢性医学的疾患のない場合特にに、継続性という点nonlongitudinal interactionの選択に関連すし、それは利便性の改善に関連し、患者へのアクセシブルしやすさとなるだろう治療提供の新しいモードを採用することすら困難になる可能性がある

無保険アメリカ人の経済的障壁は、一部の人々がプライマリケアにアクセスするのを妨げる可能性があり、 プライマリケアの利用可能性が不足すると、被保険者でさえアクセスの障壁になり、その結果、より若く健康な患者が定期的なケアを受けることが少なくなる

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日本のような医療制度にももちろん多くの問題（特異質の担保と、功利性の担保が問題で、日本国民以外へのサービス提供への弊害も・・・）があるが、アクセスの良さも伴う利点が多いと思う

武漢肺炎COVID-19：潜伏期間中央値は5.1日

昼間、ワイドショーを観てしまった

全例検査を煽る煽る・・・　臨床疫学、ベイズ推計（推定）など無視した“専門家”たちの暴走意見とメインキャスターたちの偏り


功利主義ってのが日本には定着しなかったんだなぁ・・・と




The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application
Annals of Internal Medicine 10, March 2020
https://annals.org/aim/fullarticle/2762808/incubation-period-coronavirus-disease-2019-covid-19-from-publicly-reported

潜伏期間中央値は5.1日（95％CI、4.5〜5.8日）と推定され、症状を発症する人の97.5％は感染後11.5日（CI、8.2〜15.6日）以内にそう。
これらの推定値は、conservativeな仮定の下で、1万症例毎に101症例（99th パーセンタイル、482）で、14日間の積極的なモニタリングまたは検疫後に症状を発症することを意味する

SARS-CoV-2暴露 (blue), 症状発症 (red), 症例発見 (green) までの期間 181名の確定例

Shaded regions represent the full possible time intervals for exposure, symptom onset, and case detection; points represent the midpoints of these intervals. SARS-CoV-2 = severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.










New Study on COVID-19 Estimates 5.1 Days for Incubation Period
https://www.jhsph.edu/news/news-releases/2020/new-study-on-COVID-19-estimates-5-days-for-incubation-period.html

Johns Hopkins 大学の推定

極端例が100例に1例あるが潜伏期間中央値は5.1日間

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観察期間短くしても良いのではないかと・・・発言したら、あの連中が暴言吐くだろうなぁ

推定濾過率低下例でのACE阻害剤/ARB中断で死亡リスク高める可能性

ACE阻害剤の発売当初腎機能低下例に対し処方・・・腎機能急激悪化例を経験した医者って多いのではないか？そういう事例を経験すると腎機能低下例でのACE阻害剤・ARB治療に関して懸念をもつ

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelineではeGFR 60未満での症例のACE-阻害剤(ACE-I)もしくはあRBの一時的な中止を示唆している

だが、ルーチンに中止することの方が、よりハードなリスクである死亡率が高まる可能性があることも？

ということで、ACE阻害剤/ARB継続の利点


Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate
Yao Qiao,  et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0193



意義　ACE阻害剤(ACI-I)とARB治療がeGFR低下事例で使用すべきかどうかは不明

目的　eGFR 30(mL/min/1.73 m²)未満後ACE-IあるいはARB治療中断と死亡リスク・MACE、end-stage kidney disease(ESKD)の関連性検討

デザイン・セッティング・被験者　この後ろ向き、propensity score-マッチ化コホート研究(3909名、集約的医療システム（いくつかのペンシルベニア中央/北東の田舎地域でサービスされている）で検討
ACI-IとARB開始(2004年1月1日〜2018年12月31日)患者で、治療期間中eGFR 30未満へ減少した症例を登録し、2019年1月25日までフォローアップ
暴露個人はeGFR 30未満後6ヶ月位内にACE-IあるいはARB治療中止したかどうかで分類

主要アウトカムと測定項目　ACE-IあるいはARB治療中止とその後5年間の死亡率の相関を多変量Cox比例ハザードモデル、propensityマッチ化サンプルにおけるeGFR低下時患者特性で補正
セカンダリアウトカムはMACえとESKD

結果　eGFR 30未満減少したACE-IあるいはARB治療3909名(女性 2406 [61.6%] ; 平均 [SD] 歳, 73.7 [12.6] 歳 )のうち
235名がACE-IあるいはARB中止
2674名は中止せず

死亡例：ACE-IあるいはARB中止患者 434名、中止しなかった786名（フォローアップ中央値 2.9年間 IQR, 13.-5.0年間)

ACE-I・ARB中止状態と全死亡率の累積頻度

propensityマッチ化サンプル 2410名の内、ACE-IあるいはARB中止では死亡率増加と関連 (ハザード比 [HR], 1.39; 95% CI, 1.20-1.60])するも、ESKDリスク統計学的差異は認めず (HR, 1.19; 95% CI, 0.86-1.65)






結論と知見　これら知見から腎機能減少傾向患者でのACE-IあるいはARB継続はESKD超過有害性なしに心血管ベネフィットと関連するかもしれない