RANK-L抗体製剤の中止に注意！ Bis製剤同様drug holidayなんてやってると・・・

ビスフォスフォネート系薬剤は、骨の表面に強力に結合し、何年にもわたってその表面に留まり、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害します。ビスフォスフォネート系薬剤は、骨表面に何年も留まって、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害し、骨表面から溶出することで、抗吸収作用は徐々に弱まっていく。

一方、denosumab は、破骨細胞の発生と活動を促す重要な因子であるRANK-Lと結合する循環型の抗体である。この破骨細胞形成の阻害により、最近確認された「osteomorphs」と呼ばれる細胞が蓄積されます。osteomorphsは、破骨細胞が分裂してできたものですが、再び融合して破骨細胞を形成する可能性がある。

denosumabの場合、破骨細胞の特異な生物学的性質により、薬剤中止後の骨吸収がオーバーシュートし、その結果、リバウンド骨折が発生します。denosumabの投与開始前に患者とのカウンセリングを行い、本剤の使用を終了するための戦略を立てておくことは、安全で効果的な骨粗鬆症の治療法である

 

Stopping osteoporosis medications
Ian R. Reid,
First published: 28 September 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13369

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13369

FLEX試験では、アレンドロネートを5年間使用した後に中止しても、非椎体骨折率の低さが維持されることが示されました(Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment - The Fracture Intervention Trial long-term extension (FLEX): A randomized trial. JAMA. 2006;296:2927–38)。しかし、BMDが低い人（Tスコア-2.5未満）では骨折率が上昇し(Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res. 2010;25:976–82)、コホート全体の臨床的椎体骨折率も上昇しました。一方、モノクローナル抗体であるデノスマブによる治療では、最終注射から7～9カ月後に骨吸収マーカーが急速に上昇し、1年後には治療前のレベルを50％以上上回り、最終注射から18カ月以内にBMDの増加分が完全に失われます(Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Miller PD, Yang Y-C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–80)。デノスマブの第3相FREEDOM試験の延長戦では、デノスマブの投与を中止した女性の15％がその後に椎体骨折を経験し、これらの患者の3分の2では骨折が多発していました(Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Jensen J-EB, McClung M, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res. 2018;33:190–8)。骨折のリスクは、既存の椎体変形を有する患者で最も高かったのです。これは明らかに患者に大きな障害をもたらす可能性があり、European Calcified Tissue Society（欧州石灰化組織学会）はこの問題の管理に関するガイドラインを発表しました(Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:264–81)。

院内心停止：バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は自発循環回復確率増加

 院内心停止に対してバソプレシン＋メチルプレドニゾロン投与がガイドラインに記載されるか？

院内での心停止の治療は、院外での治療と同様に、早期発見、基本的な救命処置（胸骨圧迫や人工呼吸など）、高度な救命処置（除細動や薬物投与など）、そして心停止後のケアが中心となり、院内心停止の治療に関するほとんどの推奨事項は、院外からのエビデンスで外挿されている。現在、院内心停止時に使用される薬剤は、適切な場合、エピネフリン、アミオダロンまたはリドカインなどである

2009年と2013年に発表された2つの無作為化二重盲検試験において、Mentzelopoulosらは、心停止時にバソプレシン（エピネフリン1回につき20IU）とグルココルチコイド1回分（メチルプレドニゾロン40mg）を追加した場合とプラセボを追加した場合を比較。最新かつ最大規模の試験では、良好な神経学的転帰を伴う生存が、介入群では130人中18人（14％）に発生したのに対し、プラセボ群では138人中7人（5％）に発生し、統計的に有意な結果が得られた。

Mentzelopoulos  SD, Zakynthinos  SG, Tzoufi  M,  et al.  Vasopressin, epinephrine, and corticosteroids for in-hospital cardiac arrest.   Arch Intern Med. 2009;169(1):15-24.

Mentzelopoulos  SD, Malachias  S, Chamos  C,  et al.  Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial.   JAMA. 2013;310(3):270-279. 

 

これらの知見にもかかわらず、現在の米国および欧州の心停止治療ガイドラインでは、Mentzelopoulosらの知見を裏付ける臨床試験データがないため、バソプレシンおよびグルココルチコイドの使用は推奨されていない。

Vasopressin and Methylprednisolone for In-Hospital Cardiac Arrest（VAM-IHCA）試験は、バソプレシンとグルココルチコイドが院内心停止患者の自然循環の回復を改善できるかどうかを検証

Effect of Vasopressin and Methylprednisolone vs Placebo on Return of Spontaneous Circulation in Patients With In-Hospital Cardiac ArrestA Randomized Clinical Trial
Lars W. Andersen, et al.
JAMA. Published online September 29, 2021. doi:10.1001/jama.2021.16628
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784625
 

キーポイント

【質問】 病院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用することで、自然循環の回復が促進されるか？

【所見】 デンマークの院内心停止患者501名を対象とした本無作為化試験では、自発循環復帰を達成した患者の割合は、バソプレシンとメチルプレドニゾロン併用群で42％、プラセボ群で33％となり、その差は統計的に有意であった。

【意味】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させたが、長期的な生存に有益か有害かは不明である。
要約
 

【重要性】 これまでの試験で、院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを投与することで転帰が改善する可能性が示唆されている。

【目的 】院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用して投与することで、自発循環の戻りが改善されるかどうかを検討する。

【デザイン，設定，参加者】 デンマークの10の病院で実施された多施設，無作為化，二重盲検，プラセボ対照試験。2018年10月15日から2021年1月21日の間に、病院内で心停止した成人患者512人を対象とした。最後の90日間の追跡調査は2021年4月21日だった。

【介入】 患者は，バソプレシンとメチルプレドニゾロンの併用療法（n＝245）またはプラセボ（n＝267）を受ける群に無作為に割り付けられた。バソプレシン（20 IU）とメチルプレドニゾロン（40 mg）、または対応するプラセボの初回投与は、エピネフリンの初回投与後に行われた。エピネフリンを追加投与するごとにバソプレシンまたは対応するプラセボを追加投与し、最大で4回投与した。

【主要アウトカムと評価】 主要アウトカムは自発循環の回復であった。副次的転帰は，30 日後の生存率と良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category スコアが 1 または 2）であった。

【結果】 無作為化された512名の患者のうち、501名がすべての組み入れ基準と除外基準を満たし、解析に含まれた（平均[SD]年齢は71[13]歳、男性322名[64％]）。

バソプレシンとメチルプレドニゾロン投与群では237例中100例（42％），プラセボ投与群では264例中86例（33％）が自発循環の回復を達成した（リスク比，1.30［95％CI，1.03～1.63］，リスク差，9.6％［95％CI，1.1～18.0％］，P＝0.03）．

 

30日後の生存率は、介入群で23名（9.7％）、プラセボ群で31名（12％）であった（リスク比、0.83[95％CI、0.50-1.37]、リスク差。-2.0％[95％CI，-7.5％～3.5％]，P＝0.48）。) 

30日後に良好な神経学的転帰が観察されたのは，介入群では18例（7.6％），プラセボ群では20例（7.6％）であった（リスク比，1.00［95％CI，0.55-1.83］，リスク差：0.0％［95％CI，-4.7％～4.9％］，P＞0.99）． 

自発循環が回復した患者では，高血糖が介入群で77（77％），プラセボ群で63（73％）に発生した．高ナトリウム血症は、介入群で28（28％）、プラセボ群で27（31％）に発生した。

【結論と関連性】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させた。しかし、この治療法が長期的な生存に有益か有害かは不明である。

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03640949 

【レビュー】自己増殖型RNAワクチン

コントロールされた増殖可能なのだろうか？

 

Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases
Kristie Bloom, Fiona van den Berg & Patrick Arbuthnot
Gene Therapy volume 28, pages 117–129 (2021)

図1

A  5′ cap (m7G) と poly A tail はすべてのRNA転写産物に共通である。A 従来のmRNAは、ワクチンの免疫原とそれに付随する5′および3′UTRをコードしている。抗原や免疫療法は、非複製の転写物から翻訳される。

B 自己複製RNAは、5′および3′のCSE配列、nsP1-4遺伝子、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする。in situ翻訳後、nsP1-4タンパク質はRdRP複合体を形成し、CSE配列を認識してワクチンをコードする転写産物を増幅する。その結果、細胞内に抗原や免疫療法が蓄積されることになる。

C トランス増幅型mRNAは、自己増幅型RNAと同様の効果を得るために、2つの異なる転写産物を用いる。5′および3′UTRに挟まれたnsP1-4遺伝子をコードする従来のmRNAは、ウイルスのCSE配列、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする別の転写産物と一緒に送出される。従来のmRNAをin situで翻訳するとRdRP複合体が形成され、続いてワクチンをコードする転写産物が増幅され、抗原の蓄積や免疫療法が行われることになる。

UTR untranslated region, CSE conserved sequence elements, nsP1–4 nonstructural proteins 1–4, RdRP RNA-dependent RNA polymerase.

Property	Advantage	Disadvantage
効能・効果	従来のタンパク質ベースのワクチンに匹敵する有効性を持つ	プライム／ブースト投与が必要な場合もある
	その場で高いレベルのRNA増幅が行われる
	saRNAを持続的に高レベルで増幅・発現させた場合の影響についてはほとんど情報がない
	saRNAの活性は細胞質内で起こるため、DNAワクチンのような核移植は必要ない
	発現した抗原に対して、体液性および細胞性の反応が誘発される
	前臨床試験では、感染症に対する防御効果が確認されている
安全性	構造タンパク質のウイルス遺伝子がsaRNAレプリコンから取り除かれており、ウイルスのアセンブリーを防ぐことができる	RdRP複合体の免疫原性に関する情報はほとんどない。
	細胞質内で作用するため、統合の危険性がない	これまでの臨床データが少ない
合成	GMP in vitro transcriptionを用いた大規模な合成に適している
	異なる抗原に対する新しい配列を容易に合成することができる
	多価性または多病原性の配列を柔軟に組み込むことができる
NVVによるデリバリー	非ウイルス性ベクターを用いた送達が可能	通常、組織特異的な投与は行われない
	大規模な合成が可能な製剤	NVVsとsaRNAの免疫原性のバランス
	筋肉内、皮内、または皮下注射後の送達部位での発現

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NOVELTYコホート：医師診断 喘息 and/or COPD内のheterogeneity

 

NOVELTYコホート：医師診断 喘息 and/or COPD内のheterogeneity

http://makise.mobi/wp/2021/09/27/870/

特定個人への医師の診断でも、COPDと喘息で揺れ動く事例多数あり、一時点で喘息なのかCOPDなのかあるいはACOなのか断定できるのは不可能と思う。同じ俎上に乗せてその特性を検討するというのは喘息・COPD診断スペクトラムの実態理解の上に重要だと思う

元論文：

Heterogeneity within and between physician-diagnosed asthma and/or COPD: NOVELTY cohort | European Respiratory Society (ersjournals.com)

ベートーベンの難聴への詮索

歴史上の人物の死因や基礎疾患を詮索する分野があるが、近代に近い場合それが""プライバシーの権利は一身専属"であるといえど、“遺族の故人に対する「敬愛追慕の情」を侵害された”という問題が存在するらしい(https://www.rclo.jp/general/report/cat142/3446/)。

持病に関する追求も常識をわきまえなければならないということだろうか？ベートーベンの場合はそのエピソードが作品ともリンクしており、難聴をひた隠しにしたなど枚挙にいとまが無い。単なる好奇心ではなく人間としても興味を引く・・・

Beethoven’s Deafness

JAMA. 2021;326(11):1075. doi:10.1001/jama.2020.18134

Originally Published September 20, 1971 | JAMA. 1971;217(12):1697.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784370 

ベートーヴェンの難聴の原因を知っているか知らないかで、医学の実践も科学も、さらには医学史にも大きな影響を与えることはないだろう。それにもかかわらず、この遡及的診断の謎は多くの研究者の興味を引いてきた。その興味は現在も続いており、最近、この問題に関して2つの相反する見解が1ヶ月以内に発表されたことからも明らかである。

ベートーヴェンの難聴について書いた多くの耳鼻科医と同じように、Larkin¹は耳硬化症の診断を支持している。作曲家が27歳のときに始まったこの病気は、激しい耳鳴り、初期の高音域の喪失、そして徐々に進行して15年後には完全な聴力喪失という特徴的なパターンを示した。この障害に付随して、頻繁に起こる感染症、大腸炎、リウマチ、脾臓肥大、慢性膵炎、慢性肝炎が進行し、肝不全となって死に至った。ラーキンは、このような症状の集合体は、タンパク質異常症や結合組織障害を示唆していると考えている。

また、ベートーベンの難聴を骨のパジェット病と結びつけて考えるNaiken²は、まったく別の視点から、ベートーベンの難聴を骨のパジェット病と結びつけて考えます。この仮説に賛成なのは、作曲家の頭蓋骨、顔、体の物理的特徴、骨と神経の難聴の組み合わせ、そして、高密度で厚い頭蓋骨の丸み、聴神経の萎縮、側頭骨の軟骨部分の血管の有無などの剖検所見である。この診断に反して、Paget病では典型的ではない難聴の早期発症があります。

LarkinもNaikenも、ベートーヴェンの難聴は梅毒が原因であるという、McCabe³が復活させた古い見解を受け入れていません。この見解は、ベートーヴェンの難聴がもたらした魅力の多くに関係していると考えられる。性病という汚名は、悲劇にピリッとしたアクセントを与えてくれる。因みに、死後のプライバシー侵害の是非も問われている。生前に診断結果、特に「“social disease”の診断結果を公表することは、法的にも道徳的にも非難されるべきことであった。このような判断は、患者の死によって終わるべきなのだろうか。

ベートーヴェンの耳が聞こえないことへの関心が続いている理由は、好奇心の「無為」性を考慮した上で、その先にある深い原因を探らなければならない。そのヒントは、天才的な音楽家から聴覚を奪った運命の厳しい皮肉にあるかもしれない。Miltonが盲目になったとき、彼の娘が読み書きしてくれたが、ベートーヴェンは誰も助けてくれなかった。しかし、彼は永遠の音楽を創り出すことができた。聴覚を失った原因よりも、逆境に立ち向かっていった彼の姿こそが、より深い驚きと探求に値するのではないだろうか。

唾液ベースのRT-PCRを無症候性COVID-19スクリーニングに使用すべきではない

 唾液ベースのRT-PCRを無症候性COVID-19スクリーニングに使用すべきではない

 内科開業医のお勉強日記　III (makise.mobi)

Necroptosis Signaling : COPD炎症・気道リモデリング・気腫

• ネクロプトーシス誘導分子RIPK3による細胞死と炎症の制御

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2019.910265/data/index.html

• MLKL(mixed lineage kinase domain-like) :This protein plays a critical role in tumor necrosis factor (TNF)-induced necroptosis, a programmed cell death process, via interaction with receptor-interacting protein 3 (RIP3), which is a key signaling molecule in necroptosis pathway.

Necroptosis Signaling Promotes Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Zhe Lu , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 6 

https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3442OC       PubMed: 34133911

【根拠】RIPK3(receptor-interacting protein kinase 3)とMLKL(mixed lineage kinase domain-like)を介したNecroptosisは、組織の炎症や破壊を促進する制御された壊死の一形態であるが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態への寄与は十分に理解されていない。

【目的 COPDにおけるNecroptosisの役割を明らかにすること。

【方法】COPD患者とCOPDでない対照者の肺組織におけるRIPK3とMLKLの総量と活性（リン酸化）を測定した。たばこの煙で実験的にCOPDを発症したマウスの肺と肺マクロファージにおいて，Necroptosis関連のmRNAとタンパク質，および細胞死を調べた。 Ripk3^−/− および Mlkl^−/−マウスのCS急性および慢性曝露に対する反応を野生型マウスと比較した。また、apoptosis (with the pan-caspase inhibitor quinoline-Val-Asp-difluorophenoxymethylketone [qVD-OPh]) とnecroptosis (with deletion of Mlkl in mice) の複合的な阻害効果を評価した。

【測定と主な結果】 重症のCOPD患者では、上皮とマクロファージの総MLKLタンパク質、肺組織のpRIPK3とpMLKLが、COPDではない非喫煙者や喫煙者の対照者と比較して増加していた。CS曝露マウスと実験的COPDの肺とマクロファージでは、Necroptosis関連のmRNAとタンパク質レベルが上昇していた。Ripk3またはMlklを欠損させると、CSの急性曝露による気道炎症を防ぐことができた。Ripk3の欠損は、慢性的なCS曝露後の気道の炎症とリモデリング、および肺気腫性病理の発症を抑制した。Mlkl欠損とqVD-OPh処理は、CSによる慢性気道炎症を抑制したが、Mlkl欠損のみが気道のリモデリングと肺気腫を予防した。Ripk3またはMlklの欠失とqVD-OPhの投与は、CSによる肺細胞死を減少させた。

【結論】NecroptosisはCS暴露によって誘導され、COPD患者の肺や実験的COPDで増加する。Necroptosisを阻害することで、CS誘導の気道炎症、気道リモデリング、肺気腫が軽減される。Necroptosisを標的として阻害することは、COPDの治療戦略として期待できる。