AAIC:アルツハイマー病マーカー候補 ・・・ アポリポ蛋白J/Clusterin、TMP（チアミン代謝物質）、Tauフラグメント（A,C)

臨床診断and/or神経認知試験結果と、血中などでのタウ蛋白フラグメント、チアミン代謝産物、clusterinとして知られるアポリポ蛋白J間の有意相関報告が、Alzheimer's Association International Conferenceでなされた。

http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AAIC/40466

Primary source: Alzheimer's Association International Conference
Source reference:
Gupta V, et al "Establishing apolipoprotein j as a potential candidate for Alzheimer's disease biomarker panel: Australian Imaging, Biomarker and Lifestyle (AIBL) Flagship Study of Aging" AAIC 2013; Abstract O1-02-03.

Additional source: Alzheimer's Association International Conference
Source reference:
Zhong C, et al "Altered blood thiamine metabolism in Alzheimer's disease" AAIC 2013; Abstract O1-02-02.

Additional source: Alzheimer's Association International Conference
Source reference:
Henriksen K, et al "A caspase-generated epitope of tau measured in serum predicts progression of disease in people with early Alzheimer's disease" AAIC 2013; Abstract O1-02-01.

Apolipoprotein J/Clusterin
　オーストラリアのVeer Bala Guptaは、Apo J/clusterin値が、MCIや明らかなアルツハイマー病と相関するという報告を行った（Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle Flagship Study of Aging）

コホート（健康コホート590名、MCI　93名、アルツハイマー病　150名）
フォローアップ18ヶ月
この蛋白は βアミロイド蛋白のクリアランスに働くため、魅力的バイオマーカーで、多く（全てではないが）この疾患のクリティカルな物質と考える専門家が多い。
ベースラインでの 平均血中Apo J/clusterin値はアルツハイマー病患者で有意に高値(アルツハイマー病　約 360 pg/mL vs MCI 約320 pg/mL / vs MCI 約280 pg/mL、 p<0 .001="" br="">
年齢は、認知機能に独立して、この蛋白濃度と相関。65歳未満と比較し75-85歳、85歳超では有意に高値 。 APOE genotypeと独立して関連。ε4遺伝子とも同様に関連し、アルツハイマーリスク増加と関連する。ベースライン MMSEスコア、口頭言語関連に
有意相関（r 0.344、　0.258） 0<0 .001="" br="">
βアミロイド蛋白プラークを用いたPET画像、脳スキャンでの海馬容積との相関性
18ヶ月フォローアップからのデータ解析でもほぼ同様。
guptaは、Apo J/clusterin値がアルツハイマー病リスクスクリーニングに有益と主張。
年齢、性別、APOε4 allele存在ベース下モデルでは、AUCは0.77から0.82に増加。

Apo J/clusterinは、3年前のイギリスの研究で、MCIや健康ボランティアに比較して診断患者で有意高値 という報告があった。急激進行認知症でこの濃度増加との報告もされた。
  2011年のドイツの研究者は、認知障害確立した患者でのみ増加するが、将来リスクあるが現在認知障害ある場合では増加は認めないという報告。







Thiamine Metabolites
上海のFudan大学のChunjiu Zhongの報告で、アルツハイマー病を示唆する血中バイオマーカーはビタミンのチアミン代謝物
thiamine monophosphate (TMP)と thiamine diphosphate (TDP) がアルツハイマー病と関連するか検討。臨床診断アルツハイマー病63名、対照401名。アルツハイマー病　31名、血管性認知症　65名、前頭側頭型認知症10名、対照200名
結論として、TDPは、単独マーカーとして AUC 0.808、カットオフ値 103.26 nmol/L

TDPとTMP値に年齢を組み合わせたモデルでは、APOE4-陰性患者のAUC 0.909、感度　85.1％、特異度90.9％、APOE陽性患者では、パフォーマンスは若干悪くなりAUC 0.885

TDPは、MMSEスコア、CDR(Clinical Dementia Rating)と相関せず、疾患重症度判断には使えないことを示唆。




Tau Fragments
Neurofibrillary tanglesは、βアミロイドプラークに加えアルツハイマー病のもう一つの重要なhallmarkであり、診断ツール開発努力されている。デンマークのNordic BiosienceのKim Henriksenはこの巨大物質故血液脳関門通過できないため血中評価に不適切ということに苦労してるが、脳プロテアーゼがこれを切り分けフラグメントとして血中移行することを利用。caspase-3酵素で、Tau-Cとなる、Tau-Aと呼ばれる酵素のfragmentを解析。
比較として、異なる酵素によるTau-Aの他fragmentと比較。
 
アルツハイマー病　39名、28週、52週トライアル




Tau-CはベースラインのADAS-Cogスコアの変化と有意に相関するも、期待に反して、この相関はnegativeであった。Tau-Cの高濃度は、Lillyトライアルでは疾患進展と逆相関。逆にTau-Aは高値で疾患傾向増加。
Tau-A/TauC比率増加で、疾患進行急激で、r 変量係数は、28週で0.46、 52週で 0.50

アルツハイマーと他認知症疾患との鑑別調査されてない。バイオマーカー候補として、発展してると筆者等、Lewy小体病や前頭側頭型認知症などの特異的な可能性もある。