スタチン vs 非スタチン(LDL受容体upregulation作用) ：LDL減少効果と血管イベント抑制効果の関連概ね同等

LDL受容体のup-regulationは、血中LDLコレステロールをコントロールするkey mechanism


LDL受容体発現upregulationに作用する非スタチン介入
(ie, 食事、胆汁酸排泄促進剤、ileal bypass、エゼチミブ)

“スタチン系薬物はコレステロール合成の重要酵素であるヒドロキシメチルグルタリルCoA還元酵素を阻害し，これはLDL受容体のアップレギュレーションおよびLDLクリアランスの亢進”に関与。また、“胆汁酸陰イオン交換樹脂は腸管からの胆汁酸再吸収を阻害し，肝LDL受容体のアップレギュレーションを起こさせて循環血液中のコレステロールを胆汁合成に動員する”
（http://merckmanual.jp/mmpej/sec12/ch159/ch159b.html）

エゼチミブは肝臓へのコレステロール供給を全体的に減少させ、肝臓内コレステロールを減少させ、SREBP（sterol regulatory element-binding protein）の遊離増加、ひいてはLDL-受容体upregulationを生じる

食事に関しては、肝臓へのコレステロール供給阻害食

LDL受容体upregulation関与非スタチンとスタチン群で、心血管イベント発生抑制効果差があるか？LDL減少効果や到達値と薬剤種類との関連性を評価

スタチンでなければならない・・・というわけではなさそう


Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions
A Systematic Review and Meta-analysis
Michael G.
Silverman,  et. al.
JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985.



意義  LDL-コレステロール低下非スタチン治療の臨床的ベネフィットは未だ不明

目的  様々なスタチン・非スタチン治療横断的検討:LDL-C低下と相対的心血管リスク減少関連性評価

データ源・研究選択  MEDLINE と EMBASE データベースを検索 (1966-July 2016)
key inclusion criteriaは、ランダム化臨床トライアル、心筋梗塞を含む臨床的アウトカム報告
6ヶ月未満、60臨床イベント未満の研究除外
LDL-C受容体アップレギュレーション関与：9種類

データ抽出と作成  2名の著者が独立してデータ抽出・標準化データシートに入れデータをメタ回帰分析


主要アウトカムと測定  絶対的LDL-C減少値による主要心血管イベント(心血管死、急性心筋梗塞や他急性冠症候群、冠動脈再検、卒中)相対リスク(RR);主要冠動脈イベント5年発生率のLDL-C到達値との相関


結果  312,175名(平均年齢 62歳;女性 24%; ベースラインLDL-C 3.16 mmol/L[122.3 mg/dL)、49トライアル、39,645名主要血管イベントを含む


LDL-C値　1-mmol/L(38.7 mg/dL)減少あたりの主要血管イベント減少相対リスク
スタチン 0.77 (95% CI, 0.71-0.84; P < 0.001)
LDL受容体発現upregulationに作用する非スタチン介入(ie, 食事、胆汁酸排泄促進剤、ileal bypass、エゼチミブ)　0.75 (95% CI, 0.66-0.86; P ＝ 0.002)
(between-group difference, P ＝ 0.72)

これら5種治療組み合わせだと、LDL-C値　1-mmol/L(38.7 mg/dL)減少あたりの主要血管イベント減少相対リスクは　 0.77 (95% CI, 0.75-0.79, P < 0.001)

他の介入に関して、LDLコレステロール減少程度に対する、観察相対リスク vs 予想相対リスクは

ナイアシン　 0.94 (95% CI, 0.89-0.99) vs 0.91 (95% CI, 0.90-0.92) (P ＝ 0.24)
フィブラート　0.88 (95% CI, 0.83-0.92) vs 0.94 (95% CI, 0.93-0.94)  (P ＝ 0.02)　・・・これは、予測 (ie, greater risk reduction)よりかなり低い効果
cholesteryl ester transfer protein inhibitor　1.01 (95% CI, 0.94-1.09) vs 0.90 (95% CI, 0.89-0.91)  (P ＝ 0.002)・・・これは予測 (ie, less risk reduction)より高い効果
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor　0.49 (95% CI, 0.34-0.71) vs 0.61 (95% CI, 0.58-0.65) 　 (P ＝ 0.25)


一次予防トライアルに関して、到達レベル絶対的LDC-Cは、主要冠動脈イベント(冠動脈疾患死あるいは心筋梗塞を含め、11,301イベント)絶対的発生率と有意相関
(1.5% lower event rate [95% CI, 0.5%-2.6%] per each 1-mmol/L lower LDL-C level; P ＝ 0.008)
二次予防トライアルに関しては、4.6% lower event rate [95% CI, 2.9%-6.4%] per each 1-mmol/L lower LDL-C level; P < 0.001)

結論と知見  このメタアナリシスにおいて、スタチンと、LDL受容体発現upregulation作用非スタチン治療では、LDL-C値変化あたりの主要血管イベントの相対リスクは同等
LDL-C達成値は、主要冠動脈イベント発生率低下と相関する