Evolving Issues in the Treatment of Depression
Ole Köhler-Forsberg, et al.
JAMA. Published online May 24, 2019. doi:10.1001/jama.2019.4990
May 24, 2019
大うつ病性障害（MDD）の生涯発生率は10〜15％。
主な治療法の選択肢には薬理学的および心理学的介入が含まれ、多くの患者が併用療法を受けている。 無作為化臨床試験（RCT）により抗うつ薬の有効性が確立されているが、2つの急性および長期有効性は限定的、患者の3分の1は治療抵抗性を示す。
この分野では新たな介入が必要であり、この視点では、運動、栄養、ケタミンに特に焦点を当てて、新しい介入が検討中
運動
運動、脳由来神経栄養因子、および神経保護を結び付ける仮説を考えると、運動はMDDを予防または治療するための魅力的な選択肢です。ただし、MDDの運動の有効性と有効性の証拠はさまざまです。
33件のRCTのメタアナリシス（N = 1877）は、レジスタンスエクササイズトレーニングは、非アクティブコントロール条件と比較して、中程度の効果サイズと治療に必要な数で、抑うつ症状の有意な減少と関連していた
Gordon BR, McDowell CP, Hallgren M, Meyer JD, Lyons M, Herring MP. Association of efficacy of resistance exercise training with depressive symptoms. JAMA Psychiatry. 2018;75(6):566-576.
この所見は健康状態、処方された訓練量、および筋力の改善とは無関係であった。しかしながら、20人のRCTがうつ症状の患者を含み、4人のみがMDDの診断を受けた患者を含んでいた。さらに、盲目的割り付けのRCTのみを含めると、うつ症状の減少は有意に小さくなった 。にもかかわらず、軽度から中等度のMDDを有する患者に限定された分析では大きな効果量を示した。
興味深い研究として運動とMDDの関連をMendelian randomization approachでやる方法で、遺伝子を操作変数として用い潜在的因果関係を運動などのリスク要素とうつなどの健康アウトカムの関連性を研究する方法で遺伝子をランダム割り付けし、Mendelian randomizationは共役・逆因果関係のリスクを最小化する。611 583名の成人を含むデータで、 加速度モニターにて活動性評価女性 91 084名で、Choiらは加速度モニターベース身体活動とMDDの予防的関連性、オッズ比 0.74 (95% CI , 0.59-0.92)を見いだした。
座りがちな生活習慣を毎日15分の激しい活動または1時間の中程度の活動で置き換えることが、うつ病を発症する可能性の相対的な潜在的な減少を26％減少させることを意味した。
ChoiKW, ChenCY, SteinMB, et al; MajorDepressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Assessment of bidirectional relationships between physical activity and depression among adults: a 2-sample mendelian randomization study [published online January 23, 2019]. JAMA Psychiatry. doi:10. 1001/jamapsychiatry.2018.4175
定期的な運動を実施することは、ほとんどの人にとって困難であり、MDDを持つ人にとっては、エネルギーや動機が低いという症状のため、さらに困難です。それでも、定期的な運動を奨励または処方することは、たとえ単に心血管の健康状態を改善するためであっても価値があります。
栄養
多くの研究が気分に及ぼす食事の影響を調査しました、しかし結果は混合された発見と食事、研究デザインと研究集団における大きな違いのために解釈するのが困難であった。観察研究は、気分と、食物(野菜、果物、全粒穀物など)の含有量が高いこと、および赤身のタンパク質(魚など)を含む食事との間の好ましい関係を裏付けているようだ。しかしながら、MDD患者における食事の影響を具体的に調べた研究はほとんどない。
SMILES試験(BMC Med. 2017; 15: 23. )は、最初の優れたRCTの1つであり、地中海式食事療法に焦点を当てた体系的な食事療法サポートの効果を調査したものです5。中等度から重度のMDDの成人患者56人中、12週間の個別介入(7 60分セッション)食事療法の助言や栄養士による支援(すなわち、やる気を起こさせる面接、目標設定、そしてマインドフルートリング)と社会的支援の効果を調べました。食事療法サポートグループは、社会的サポートグループと比較して、大幅に改善された。この所見はMDD患者の他の最近の研究と一致しており、いくつかの結果はMDD患者と2型糖尿病患者の間でさらに大きな効果を示す。
最近行われた2件のRCTで肥満患者のうつ症状に対する食事介入の効果が調査された。
Ma J, Rosas LG, Lv N, et al. Effect of integrated behavioral weight loss treatment and problem-solving therapy on body mass index and depressive symptoms among patients with obesity and depression: the RAINBOW randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(9):869-879.Bot M, Brouwer IA, Roca M, et al; MooDFOOD Prevention Trial Investigators. Effect of multinutrient supplementation and food-related behavioral activation therapy on prevention of major depressive disorder among overweight or obese adults with subsyndromal depressive symptoms: the MooDFOOD randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(9):858-868.
RAINBOW試験(N = 409;平均年齢51歳)は、RAINBOW trial (N = 409; mean age, 51) は行動療法的減量治療と問題解決型介入で、BMI 30以上＆中等・重度うつ症状を有する対象者、通常治療と比較して介入群でBMIの有意な減少(36.7〜35.9対36.6〜36.6)とうつ症状軽減(1.5〜1.1対1.5〜1.4)を12ヶ月後示した
MooDFOOD試験(N = 1025;平均年齢46.5歳)は、他栄養素サプリメントと食関連行動療法(food-related behavioral activation therapy)でMediterranean-style dietを推奨する方法にてBMI 25-40・MDDなしの患者で検討。150名(10%)は12ヶ月内にMDD発症、4介入群で群間差認めず (9.7% in the placebo- only group, 10.2% in the placebo plus therapy group, 12.5% in the supplement-only group, and 8.6% in the supple- ment plus therapy group; P = .48 for interaction)。
RAINBOW trialでは有意だが、減量・うつ減量効果軽度、MooDFOODではMDD発症予防効果をサプリメント栄養素使用ではしめせず支持されなかった
MDDの構造化された食事療法のサポートに関する最初の証拠は有望な所見で地中海料理を支持する内容だった。最近の論説では、以前の2つのRCTについて議論し、うつ病の治療には、根本的な薬理学的および心理学的治療に加えてエビデンスに基づく生活習慣介入(例:食事、運動、禁煙)を用いるべき。将来の研究では、より多くの研究集団を含め、比較可能な結果を得るために、以前の試験と同様のアプローチおよび食事パターンを使用する必要がある。さらに、気分および健康状態全般に対する長期的影響を調査するためには、より長い追跡調査(すなわち数年)を伴う研究が必要であろう。
ケタミン
2019年3月5日に、食品医薬品局は治療抵抗性うつ病(TRD)の薬として鼻用ケタミン(Spravato)を承認しました。ケタミンは1970年代から麻酔薬として使用されており、20年間MDDでの使用が検討されている。ケタミンは初期の試験(9から73の範囲のサンプルサイズ)から広く注目されている。重度の鬱病患者およびそうでなければ治療抵抗性の患者の間で、抑うつ症状および自殺念慮の改善(最大60%)。亜麻酔薬用量(0.5mg / kg)のゆっくりした静脈内投与後数時間以内に大きな治療効果が経験され、そしてこれらの効果は一過性であり、患者は数週間以内にそれらのベースラインの重症度に戻った。これらの最初の発見により、気分障害、特に米国におけるTRDに対するケタミンの適応外使用が増加している。
潜在的な有害作用に関して、これらの用量でのケタミンの静脈内投与は一般に、MDDを有する身体的に健康な個体の呼吸器または心血管の状態に有意には影響を及ぼさない。患者は鎮静、混乱、および解離を経験する可能性があるため、投与中および投与後にモニタリングが必要です。潜在的な長期リスクには、忍容性、乱用、および悪用が含まれる。
臨床試験では、TRD患者の半数以上が通常の治療に加えて鼻腔内または静脈内ケタミンの抗うつ効果を経験していることが証明されている。しかしながら、精神病的特徴または活性物質使用障害のある患者はRCTから除外されており、長期的な安全性データは限られている。ケタミンは、潜在的にTRDを軽減するのを助けることができる有望な薬だろうが、どの患者が持続的な利益を受けるかを確認するためにさらなる研究が必要。ケタミンの点滴は費用がかかり、多くの場合保険でカバーされてないが、ケタミンの鼻腔内投与ははるかに安価だが、頻繁な投与が必要(週2回または週1回)。エスケタミン(特許取得済み)を加えてもエスケタミンが抑うつのための一般的な治療法になるかどうかは不明・・・（後述続く）
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