気管支拡張剤によりFVC反応性を示すCOPD phenotypeの存在？

“拡張剤後FEV1/FVC 0.7未満を満たし、FEV1 変化　120ml未満”の場合通常COPDと診断となるのだろうが、FVC改善著明でほんとにCOPD？って症例に多く遭遇する
また、LABA/LAMA等使用していると次第にFEV1までほぼ正常にまで改善し、FEV1/FVC　0.7未満を満たさなくなる症例にも多く遭遇し、ホントにCOPD？って症例もある。




Role of the Bronchodilator Test Defined by the Forced Vital Capacity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotyping
 Zhang X, Wu Z,et al.
 International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease　Volume 15
 Published 28 May 2020 Volume 2020:15 Pages 1199—1206
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S252902
https://www.dovepress.com/role-of-the-bronchodilator-test-defined-by-the-forced-vital-capacity-i-peer-reviewed-article-COPD
https://www.dovepress.com/front_end/cr_data/cache/pdf/download_1590799330_5ed1abe20fe59/copd-252902-role-of-the-bronchodilator-test-defined-by-the-forced-vital-.pdf
COPD管理において、拡張剤使用後FEV1/FVC 0.7未満で診断確定的なのが通常だが、中等度から重度のCOPD症例では、気流制限反応が悪いが肺容量としては反応を示す場合があり、これはおそらく過膨脹によるものの改善効果と思われる
重症ステージになるほどFVCの反応性が重要と思われる
気道過応答性は気道炎症、特にTh2細胞誘導性好酸球性炎症と関連している。最近の研究では、好酸球性炎症を支配するCOPDは重要なCOPDの表現型であることが証明されている。その臨床的特徴は、気道反応性（FEV1の変化）、好酸球数の増加、FeNO濃度の上昇である。

気管支拡張薬吸入後のFEV1値の変化の役割に注目した研究はあるが、COPDにおけるFVC値の変化の役割についての研究はほとんどなく、FeNOや好酸球との関係もよくわかっていない。以上のことから、本研究の目的は以下の通りである。1）気管支拡張剤試験中のFVC反応者と非反応者に分類されたCOPD患者の特徴を比較すること、2）COPD表現型におけるFVCの観点から気管支拡張剤試験の有用性を評価すること

【目的】臨床の現場においてCOPD患者の中には気管支拡張剤投与後FVC著増するのにFEV1があまり変わらない症例がある。これは気道炎症性タイプと関連してるかもしれない。
このタイプの臨床的特性を解析し、気管支拡張剤有効性、特にFVC変化の有用性を検討

【研究方法】気管支拡張薬検査，呼気一酸化窒素（FeNO）分画測定，血中好酸球数の解析を行った増悪性COPD患者346例を対象に，気管支拡張薬検査，呼気一酸化窒素（FeNO）分画測定，血中好酸球数の解析を行った．気管支拡張薬の反応性が有意に高い患者とそうでない患者との間で、特徴、FeNO値、血中好酸球数をFVCの観点から比較した。
346人のCOPD患者全員を、アルブテロール投与に対する反応性のFVCの変化に応じて、以下のような2つのグループに分けた。

 (I) positive FVC group (PFVC): Patients with ΔFVC≥200 mL and  ΔFVC%baseline≥12%;
(II) negative FVC group (NFVC): referring to the rest of the patients without significant responsiveness in terms of FVC.

次にΔFEV1≧200mL、ΔFEV1%baseline≧12%の患者を除外し、 残りの180名を同様に2群に分けた。

(I) pure positive FVC group (PPFVC):composed of patients with ΔFVC≥200 mL and ΔFVC%　baseline≥12% without significant responsiveness with　respect to FEV1;
(II) negative FVC-negative FEV1 group (NNFVC): comprised of patients without significant　responsiveness neither in terms of FVC nor FEV1.

 （喘息要素のある患者すべて除外した上で、FVC変化量著明な症例と層で無い症例を区別）


【結果】FVC反応性が有意な患者では、FVC反応性が有意でない患者に比べて肺機能が低下し、FeNO値が高かった（Z=-5.042～-0.375、p=0.000～0.022）。

FeNOレベルと気管支拡張薬の使用に対するFVC応答性との間には、識別可能な線形関係がある（r=0.251、P=0.001）。

COPD患者の高FeNOレベルの検出にFVCの気管支拡張薬応答性を適用すると、比較的高い感度（61.8％）と特異度（86.7％）が得られた。

【結論】FVC 反応性が有意に高い COPD 患者では，非反応者に比べて FeNO 値が高いことを示し，高 FeNO 値を検出する簡便な方法を確立した．FVC反応性のある患者は，COPD患者とは別のグループとして同定される可能性がある。

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拡張剤後FEV1/FVC 0.7に振り回されてしまってるCOPD臨床だが、拡張剤によりFVC反応するタイプの“COPD”があり、特性として、比較的肺機能低下し、NO呼気濃度が高いというphenotypeが存在するかもという主張だと思う

FeNO高値COPDにおいて、気管支拡張剤FVC反応性が良好というのは目からうろこかもしれない

Covid-19の院内死亡リスク:高血圧既往、心疾患既往、心筋障害

高血圧症の既往、心疾患既往、急性心筋障害の3つがCovid-19の院内死亡リスクとしてシステマティック・レビューから明らかになっている


Impact of cardiovascular disease and cardiac injury on in-hospital mortality in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis
http://orcid.org/0000-0002-5589-6452
Xintao Li, et al.
Heart (BMJ journals)
https://heart.bmj.com/content/early/2020/05/26/heartjnl-2020-317062

COVID-19による圧倒的な致死症例のため、高齢化や男性性など予後不良の危険因子を特定することに多くの懸念が寄せられています3。6 これまでの研究では、基礎疾患である心血管疾患（CVD）を有する患者はウイルス感染を起こしやすく、重症化して集中治療室に入院するリスクが高いことが報告されている7 8 SARS-CoV-2は、ACE2を標的として呼吸器系を攻撃することができる。9 いくつかの研究では、入院患者、特に重症患者では心筋細胞のトロポニン上昇率が高いことが報告されている。従って、SARS-CoV-2 に感染すると、CVD 合併症の患者の予後が悪くなる可能性がある。そこで、ここでは、COVID-19 患者における基礎的な CVD と偶発的な心臓損傷と院内死亡リスクとの関連を評価するために、利用可能なエビデンスについてシステマティックレビューとメタアナリシスを実施

背景 コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、世界的に大きな健康負荷を生み出しており、特に心血管合併症を持つ患者では大きな問題となっている。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスの目的は、基礎となる心血管合併症および急性心損傷が院内死亡リスクに与える影響を評価することであった。

方法 基礎となる心血管系疾患（CVD）、高血圧、心筋損傷とCOVID-19患者の院内死亡リスクとの関連を報告した出版物をPubMed、Embase、Web of Scienceで検索した。OR を抽出し、プールした。サブグループ分析と感度分析を行い、潜在的な不均一性の原因を探った。

結果 このメタ解析には、CVDを対象とした8件、高血圧を対象とした7件、急性心不全を対象とした8件の研究を含む、合計10件の研究が登録された。
CVDと高血圧の存在は、院内死亡の高いオッズと関連していた（未調整OR 4.85、95％CI 3.07～7.70；I2=29％；未調整OR 3.67、95％CI 2.31～5.83；I2=57％）。
急性心筋梗塞も未調整オッズ21.15（95％CI 10.19～43.94；I2=71％）と高値と関連していた。

結論 CVDや高血圧などの基礎となる心血管系合併症を有するCOVID-19患者は、致死的転帰のリスクが高い可能性がある。
急性心損傷は死亡リスクのマーカーとして作用する可能性がある。
我々のメタアナリシスの未調整結果を考えると、今後の研究が必要である。

本論文は、コビド-19パンデミックの期間中、またはBMJが別段の定めをするまで、BMJのウェブサイトの利用規約に基づき、自由に利用できるようにしている。すべての著作権表示と商標が保持されていることを条件に、合法的で非商業的な目的（テキストやデータマイニングを含む）であれば、この論文を使用、ダウンロード、印刷することができます。

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入院全心血管疾患と死亡率関連 Forrest-Plot




高血圧既往と院内死亡率




acute cardiac injuryと院内死亡率関連

Covid-19："Stay-at-Home"命令は効果あったのか？ そして、公的行動制限後の社会施策はどうすべきか？

SARS-CoV-2パンデミックの臨床像を見事にまとめている
→　Thorax誌(BMJ ジャーナルのひとつ）
https://thorax.bmj.com/content/early/2020/05/27/thoraxjnl-2020-215024

臨床像は明確になりつつあるが、政策的戦略の是非が議論になりつつある


ところで、 "Stay-at-Home"命令は効果あったのか？

明確にしておきたいことは、何のための"Stay-at-Home"命令かということ


死亡や感染確認数を効果指標とすると、本来目的である医療資源への圧迫回避、hospital capacity planningという意味では不適切な指数であり、今回の検討は入院への影響をみた報告

解釈はいろいろ議論ありそうだが・・・　指数モデルで明瞭化されており比較的わかりやすい結果となっている

Association of Stay-at-Home Orders With COVID-19 Hospitalizations in 4 States
Soumya Sen, et al.
JAMA. Published online May 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.9176
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766673


コロナウイルス疾患アウトブレイク2019（COVID-19）への対応策の有効性を分析する際、ほとんどの研究では、確認された症例数または死亡者数を用いている。しかし、症例数は、地域全体の血清学的検査が行われていない場合の実際の感染者数の保守的な推定値である。死亡者数は遅れている指標であり、病院のキャパシティプランニングを積極的に行うには不十分である。1 2020年4月18日の時点で、42の州の知事は、COVID-19による入院が州の医療インフラを圧迫するリスクを軽減するために、州全体で「自宅待機命令」を発令している。本研究では、これらの命令と入院の傾向との関連を評価した。

方法

2020年3月には、各州の保健省のウェブサイトからCOVID-19の累積確定入院データの収集を日次で開始しました。州全体で在宅療養命令を出している州のうち、在宅療養命令日以前にCOVID-19の累積入院データ（現在入院している患者と退院した患者を含む）が7日以上連続しており、命令日から17日以上経過している州を特定しました。 

COVID-19の潜伏期間の中央値は4～5.1日であり、最初の症状から入院までの期間の中央値は7日であることが報告されているため、 在宅療養の指示と入院率との間の関連は、12日（発効日の中央値）後に明らかになると仮定した。 

このサンプルに含まれた州は、コロラド州、ミネソタ州、オハイオ州、バージニア州であった。除外基準を満たした4つの州のうち、入院に関するデータが最も早く得られたのは3月10日であった。すべての州は4月28日まで観察された。 

各州の在宅療養命令の中央値の発効日までの累積入院データに対して、最良の指数関数を適合させた。指数的にフィットした線(exponential fit line )上で95％の予測バンドを計算し、観測された入院数がその区間内に収まっているかどうかを判断した。次に、中央値の発効日以降の観察された累積入院数が、予測された累積入院数の指数関数的な増加projected exponential growthから乖離しているかどうかを調べた。追加分析では、中央値発効日までの累積入院データに線形成長関数を適合させ、適合度をR²比較で評価した。すべての解析は、Microsoft Excel 14.1を使用して行われた。

結果

4つの州すべてにおいて、在宅療養注文の中央値発効日を含むまでの累積入院数は、線形適合よりも指数関数に近い適合性を示した（コロラド州ではR² = 0.973 vs 0.695、ミネソタ州では0.965 vs 0.865、オハイオ州では0.98 vs 0.803、バージニア州では0.994 vs 0.775）（表）。

しかし、中央値の発効日以降、観察された入院の増加率は予測された指数関数的な増加率(projected exponential growth)から乖離しており、4つの州すべてで増加率が鈍化していた。観察された入院患者数は、常に予測された指数関数的成長曲線の95％予測バンドの外に落ちていた（図）。

例えば、ミネソタ州の住民は3月28日から自宅待機が義務付けられた。中央値の発効日から5日後の4月13日には、累積予測入院数は988件、実際の入院数は361件であった。バージニア州では、中央値発効日から5日後の予測入院数は2335件、実際の入院数は1048件であった。

考察

在宅勤務の命令を受けている4つの州では、COVID-19の累積入院は、これらの命令が発効した後、予測されたベストフィット指数関数的成長率から乖離していた。この乖離は、各州命令中央値発効日よりも2～4日早く始まっており、症状の発症と入院までの時間の中央値の潜伏期間を使用してこの日付を設定したことを反映している可能性がある。 

ウイルスの拡散とその後の入院の割合を減少させる可能性のある他の要因としては、学校閉鎖、社会的距離を置くガイドライン、一般的なパンデミック意識などが挙げられる。さらに、パンデミック時の経済的不安や健康保険の喪失も、病院利用率を低下させた可能性がある。本研究の制限事項としては、これらの他の要因を分析でモデル化できなかったこと、4つの州のデータしか利用できなかったことなどが挙げられる。

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Using Controlled Trials to Resolve Key Unknowns About Policy During the COVID-19 Pandemic

Paul Starr

JAMA. Published online May 28, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8573

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766777

公衆衛生政策比較トライアルとして、隔離の代わりの家庭内への生活行動制限と学校再開の問題が議論されている

・隔離代替としての家庭内生活行動制限施策評価

米国で SARS-CoV-2 ウイルスが陽性となった人は、60 歳以上の高齢者や基礎的な健康状態のためにリスクが高い家族など、非常に脆弱な可能性のある人と同居していても、通常は自宅に留まるように言われています。米国疾病対策予防センターは、「可能な限り、特定の部屋で他の人やペットから離れた場所にいるようにしましょう」と推奨しています。

しかし、多くの人々はそのアドバイスに従えず、多くの人々は、家族の他のメンバーに感染するリスクを避けるために、感染しなくなるまで代替住宅に隔離されることに同意するだろう。このような人々は、現在は空き家となっているホテルや大学の寮に移されるかもしれない。このような代替住宅では、医療従事者が患者の状態を監視し、重症化した場合には病院に移送する必要がある。

米国の政策立案者は、このアプローチが東アジア諸国のパンデミック対策の成功に不可欠であったにもかかわらず、家庭外での集中的な隔離にはほとんど注意を払っていないし、優先順位も高くない。Yglesias3 が指摘しているように、隔離は全体的に大きな自由を促進する可能性がある："さらされた人々の活動に対するより厳しい制限は、全体的な環境の制限を緩和することを可能にする"。

ニュージャージー州では、フィル・マーフィー知事が、隔離施設を提供する努力を含む経済再開のためのロードマップを発表した。"可能な限り、将来的に陽性となった人には、COVIDから隔離し、他の人を守るための安全で自由な場所を提供する」4が、この声明が意味するように、陽性となり、自宅以外の場所で隔離されることに同意するすべての人のために、十分な代替住宅があるとは考えにくい。

このような状況は、有用なデータを収集する機会を提供する可能性がある。研究者は、3つのグループに分類された人々の世帯の構成員を検査することによって、集中隔離が感染症に及ぼす影響を推定することができるだろう。(1) 陽性と診断されて代替住宅を受け入れた人、(2) 陽性と診断されて代替住宅を提供されたが拒否した人、(3) 陽性と診断されて代替住宅を提供されたが拒否した人、の3つのグループに分類された人の世帯を検査することで、集中隔離の影響を推定することができるでしょう。

これらの種類のデータは、代替住宅がどの程度優先されるべきか、どのグループがこのアプローチから最も恩恵を受けるかを特定するのに役立つだろう。証拠が示すものによっては、陽性反応が出た人が家族を守るために隔離を受け入れるように説得することもできるかもしれません。

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・就学再開政策評価

学齢期の子どもたちがCOVID-19によって重症化することはまれであるが、彼らがキャリアとして行動し、ウイルスを感染させるかどうかは明らかにされていない。

学校再開の提案は最近、子どものウイルス感染が少ない可能性を示唆する新たなデータに対応して、多くの国で支持を集めています。しかし、この問題は依然として不確実なままである。例えば、オーストラリアのニューサウスウェールズ州で4月中旬までに行われた15校の調査では、生徒735人と職員128人がCOVID-19感染が確認された18人（生徒9人と職員9人）と親しく接していたにもかかわらず、学校を拠点とした潜在的な感染例は2件（いずれも生徒への感染）にとどまっています 。

ノルウェーの医師 Mette Kalager と Michael Bratthauerは、未発表の提案の中で、理論的にはこの問題を解決するのに役立つであろう、2つのマッチした学区を対象とした実験を提案している 。この実験では、“rapid-cycle randomization” を用いて、再開の「投与量」(“rapid-cycle randomization” )を段階的に増加させるかどうかを評価します。各サイクルは約2週間で、次のサイクルに移るかどうかを決定する前に感染の有無を評価するのに十分な期間であると彼らは考えています。これは、制御実験、特に子どもを対象とした実験に内在する困難さの一例です。

しかし、研究者たちは、学齢期の子どもたちのための夏のプログラムで、さまざまな方法で自主的に組織されているものからデータを得ることができたかもしれません。例えば、ある州の学区やその他の組織が、2～3週間の夏季プログラム（科学やアスレチックなど）を実施することも可能である。特定の種類のプログラムすべてに同じ規則に従うことを義務付けるのではなく、州は、学区や他のプログラムのスポンサーに、いくつかの規則の中から自由に選択できるようにすることができる。しかし、州はすべてのプログラムに、プログラムの開始時と終了後に、子どもたち、指導者、およびその家族のメンバーを体系的に検査することを義務付けるべきである。感染症に関するデータがあれば、秋の学校再開の方針を伝えることができる。この種のアプローチは理想的ではないが、重要な情報を提供する可能性がある。

学区やその他のプログラムのスポンサーは、結果に影響を与える可能性のある特性（例えば、生徒の社会経済的背景）に応じて、選択肢の中から自分で選択することができます。分析者はそれに応じて結果を調整することができますが、プログラムのスポンサー（および登録している保護者）が自由に選択できるようにしなければ、比較データを得ることはおそらく不可能でしょう。

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Covid-19；無症候キャリアウィルスRNA検出平均期間22日間 ＆ 中国産ワクチン報告

ウィルスRNA検出≠感染性であり、ビルレンスや伝播性に関しての情報と一致するわけではないが・・・RT-PCR指標だと結果的に1ヶ月以上これに悩まされることになる


Duration of SARS-CoV-2 viral RNA in asymptomatic carriers
Xiquan Yan, et al.
Critical Care volume 24, Article number: 245 (2020)
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-02952-0

研究者らは、これらの個人における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ウイルスRNAの持続期間を包括的に決定するために、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の無症候性キャリア24人を対象に本研究を実施した。彼らは、中国湖南省の娄底中央病院、紹陽中央病院、湘潭中央病院の参加者から採取した全呼吸器サンプルの SARS-CoV-2 qRT-PCR 所見を報告している。曝露した日から連続陰性検査の初日までの間隔、すなわち平均SARS-CoV-2 RNA保有期間は22.0日であることが判明した。以上の結果から、COVID-19への曝露後のSARS-CoV-2ウイルスRNAの存在は、無症状のヒトでも存在することが可能であり、その保有期間は長いように思われた。保菌者のqRT-PCRで同定されたSARS-CoV-2の生存可能性は、ウイルス培養ではまだ証明されていない。これらのデータから、検疫が重要である。したがって、SARS-CoV-2ウイルスRNA検査を介した縦断的なモニタリングだけでなく、緊密な接触追跡の試みが必要であり、SARS-CoV-2感染の予防は困難であると考えられる。

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中国産ワクチンの話


Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial
Feng-Cai Zhu, et al.
The Lancet
Published:May 22, 2020
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext


背景

COVID-19に対するワクチンの開発が急務となっている．我々は，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）株のスパイク糖タンパク質を発現する組換えアデノウイルス5型（Ad5）ベクターを用いたCOVID-19ワクチンの安全性，忍容性，免疫原性を評価することを目的とした。

方法

我々は、中国の武漢で Ad5 ベクター化 COVID-19 ワクチンの用量漸増、単一施設、非盲検、無作為化、第 1 相試験を行った。18～60歳の健康な成人を順次登録し、3つの用量群（5×1010、1×1011、1～5×1011のウイルス粒子）のいずれかに割り付け、ワクチンの筋肉内注射を受けた。主要転帰はワクチン接種後7日間の有害事象とした。安全性はワクチン接種後 28 日間にわたって評価した。特異抗体はELISAで測定し、ワクチン接種により誘発される中和抗体反応はSARS-CoV-2ウイルス中和試験およびシュードウイルス中和試験で検出した。T 細胞応答は、酵素結合免疫スポットおよびフローサイトメトリーアッセイによって評価した。この研究は ClinicalTrials.gov, NCT04313127 に登録されている。

所見

2020年3月16日から3月27日までの間に、195人を対象に適格性のスクリーニングを行った。そのうち、108人の参加者（男性51％、女性49％、平均年齢36～3歳）を募集し、低用量（n=36）、中用量（n=36）、または高用量（n=36）のワクチンを接種した。登録されたすべての参加者が解析に含まれた。ワクチン接種後7日以内に少なくとも1回の副作用が報告されたのは、低用量群で30人（83％）、中用量群で30人（83％）、高用量群で27人（75％）であった。注射部位の副作用で最も多かったのは痛みで、58人（54％）のワクチン接種者で報告され、全身性の副作用で最も多かったのは発熱（50［46％］）、倦怠感（47［44％］）、頭痛（42［39％］）、筋肉痛（18［17％］）であった。すべての用量群で報告されたほとんどの有害事象は、重症度が軽度または中等度であった。ワクチン接種後 28 日以内の重篤な有害事象は認められなかった。ELISA抗体および中和抗体は14日目に有意に増加し、接種後28日目にピークを迎えた。特異的T細胞反応はワクチン接種後14日目にピークを迎えました。

解釈

Ad5 ベクター化された COVID-19 ワクチンはワクチン接種後 28 日目に忍容性と免疫原性を示した。健康成人のSARS-CoV-2に対する体液性反応はワクチン接種後28日目にピークを迎え、ワクチン接種後14日目から急速な特異的T細胞反応が認められた。以上の結果から，Ad5ベクター化COVID-19ワクチンはさらなる研究が必要であることが示唆された．

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Funding
National Key R&D Program of China, National Science and Technology Major Project, and CanSino Biologics.

アルコールと高血圧の関連

• 性別で、低レベルのアルコール摂取量でアルコールと高血圧の関係の関連性異なる
• 黒人はアジア人や白人に比べて高血圧リスクが高い
• 高血圧リスクはアルコール飲料の種類によって異なる

エタノール摂取量5.1-10g/日では有意差は無かったが、それ以外ではワイン、ビールとリキュール類では高血圧リスクが異なる


他、アジア人種にこだわれば、エタノール摂取少なくても影響が大きいようだ



Race- and sex-specific association between alcohol consumption and hypertension in 22 cohort studies: A systematic review and meta-analysis
Feiyan Liu, et al
Nutrition,Metabolism & Cardiovascular Diseases
https://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(20)30100-9/fulltext
DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2020.03.018
https://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(20)30100-9/fulltext




【背景と目的】アルコール依存症と高血圧の関係はよく知られているが、女性が保護効果を持つのか、それとも人種や飲用飲料の種類が影響を与えるのかは不明なままである。性と人種の影響を考慮して、総飲酒量または飲料別飲酒量と偶発的な高血圧の関係を定量化すること。

【研究方法と結果】PubMedおよびEmbaseデータベースに掲載された論文のうち、公開日に制限のないものを対象とした。プールされた相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）をランダム効果モデルを用いて計算した。
制限3次スプライン回帰モデル（restricted cubic spline regression model）で量反応関係モデル化
22論文(31研究)、414,477名の被験者


高血圧リスクは、エタノール摂取 5.1-1.0g/日の量で、liquor(蒸留酒)、ワイン、ビールで各々異なるリスク (P_{-across subgroups} = 0.002).

高血圧リスクは、摂取量 10g/日の量あたりで、男性 vs 女性でも異なる　(RR: 1.14, 95% CI: 1.07, 1.20 vs 0.98, 95% CI: 0.89, 1.06)

白人、黒人、アジア人種において、摂取量 10g/日の量あたりで、アルコールと高血圧の線形関連　(P_-linearity = 0.017、0.035、＜0.001)で、高血圧リスク比:RRは、アジア人種　1.06 (95% CI: 1.04, 1.08)、黒人 1.14 (95% CI: 1.01, 1.28)、白人 1.06 (95% CI: 1.01, 1.10)

【結論】
摂取量少ないレベルでは性別によりアルコールの高血圧相関性を影響を受け、女性に於けるアルコール摂取の防御的効果のエビデンスを見いだせず
黒人はアジア人種、白人より高血圧リスクを同量のエタノール摂取でも受けやすい

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アルコール群のサンプルが不足していたり、用量反応解析のデータがなかったりしたため、飲料別のアルコール摂取量と高血圧の関連をカテゴリー別に解析した（表1）。高血圧のRRは、ワインやビールの摂取量が少ないと非飲酒者に比べてわずかに低下した。1日の純エタノール摂取量が15gを超えると、ワインやビールの消費に伴う高血圧のRRは著しく増加した。しかし、酒類摂取量が少ない場合でも高血圧のRRは増加した。高血圧のRRは、エタノール消費量のカテゴリーごとに、ビールやワインよりも酒類の方が高くなっていた。これらの飲料別のRRの差は、サブグループ5.1e10g/dを除いて統計的に有意ではなかったが（P-クロスサブグループZ 0.002）、これらの結果は、少なくとも低レベルのアルコール消費量では、酒類はワインやビールよりも高血圧のリスクが高いことを示唆している。

入院死亡率推定スコア REMS

入院死亡率推定スコア　REMS
平均血圧(mm Hg)、脈拍、呼吸回数、酸素飽和度、GCS、患者年齢からのスコア化


APACHEIIなどとの比較すればよかったのに


Comparing Rapid Scoring Systems in Mortality Prediction of Critically Ill Patients With Novel Coronavirus Disease
Hai Hu ,et al.
Academic Emergency Medicine (Academic Emergency Medicine 2018年のインパクトファクター : 2.963 （2019年の最新データ）)
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acem.13992?af=R
First published:20 April 2020 https://doi.org/10.1111/acem.13992

目的
新規コロナウイルス疾患（COVID-19）を有する重症患者に対しては，迅速かつ早期の重症度評価が重要であるように思われる．本研究では、これらの患者の入院時における迅速スコアリングシステムの性能を評価することを目的とした。

方法
本研究では、COVID-19を有する重症患者の合計138例のカルテを対象とした。修正早期警戒スコア（MEWS）および迅速救急医療スコア（REMS）の算出に使用した入院時の人口統計学的および臨床的特徴、およびアウトカム（生存または死亡）を各症例について収集し、分析のために抽出した。全症例を2つの年齢サブグループ（65歳未満と65歳以上）に分けた。全症例と両サブグループについて受信機操作特性（ROC）曲線解析を行った。

結果
生存者と非生存者のMEWSの中央値（四分位25、四分位75）は1［1、2］と2［1、3］、REMSの中央値はそれぞれ5［2、6］と7［6、10］であった。全体解析では、死亡率予測におけるREMSのROC曲線下面積は0.833（95％信頼区間[CI]=0.737～0.928）であり、MEWS（0.677、95％CI =0.541～0.813）よりも高かった。REMSの最適カットオフ（≧6）は感度89.5％，特異度69.8％，正の予測値39.5％，負の予測値96.8％であった．65歳未満のサブグループの解析では、死亡率予測におけるROC曲線下面積は0.863（95％CI = 0.743～0.941）であり、MEWS（0.603、95％CI = 0.462～0.732）よりも高かった。

結論
私たちの知る限りでは，本研究はCOVID-19を有する重症患者のための迅速なスコアリングシステムに関する最初の研究であった。REMSはCOVID-19を有する重症患者、特に65歳未満の患者に対して有効なリスク層別化ツールを救急医に提供できる可能性がある。これらの患者のスクリーニングにおけるREMSの有効性は、その陰性予測値の高さに起因する。

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Modified Early Warning Score (MEWS) : heart rate (beats/min), systolic blood pressure (mm Hg), respiratory rate (breaths/min), body temperature(°C),and consciousness

Rapid Emergency Medicine Score (REMS) : mean arterial pressure (mm Hg), pulse rate (beats/min), respiratory rate (breaths/min), oxygen saturation (%), GCS, and patient age (year). Case fatality

https://onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1111%2Facem.13992&file=acem13992-sup-0001-DataSupplementS1.pdf

These data included all the factors needed for calculating MEWS and REMS models. Individual scores of MEWS were calculated based on heart rate (beats/min), systolic blood pressure (mm Hg), respiratory rate (breaths/min), body temperature(°C),and consciousness. Likewise, individual scores of REMS were calculated based on mean arterial pressure (mm Hg), pulse rate (beats/min), respiratory rate (breaths/min), oxygen saturation (%), GCS, and patient age (year). Case fatality was defined as death during hospitalization.

ACE阻害剤は重症Covid-19に対し防御的？

5月15日のliving systematic reviewでは高レベルのエビデンス認めず、中等-信頼エビデンスでは有症状SARS-CoV-2検査陽性患者でのACE阻害剤・ARB使用との関連性示唆しないということで、悪化するか有益的か不明

Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in AdultsFREE
A Living Systematic Review
https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1515

High-certainty evidence suggests that ACEI or ARB use is not associated with more severe COVID-19 disease, and moderate-certainty evidence suggests no association between use of these medications and positive SARS-CoV-2 test results among symptomatic patients. Whether these medications increase the risk for mild or asymptomatic disease or are beneficial in COVID-19 treatment remains uncertain.

メディケア対象だとACE阻害剤一部有益性の報告

Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers with the Risk of Hospitalization and Death in Hypertensive Patients with Coronavirus Disease-19
Rohan Khera, et al.
medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.17.20104943
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.17.20104943v1

This article is a preprint and has not been certified by peer review

【背景】アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の有無と アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）はSARS-CoV-2感染を緩和・悪化は不確か。国内対象研究でACE 阻害薬やARBとコロナウイルス感染症19（COVID-19）の入院と死亡率の間で 高血圧症の患者を対象として検討

【研究方法】メディケア・アドバンテージおよび民間保険者の高血圧患者で、1 種類以上の降圧剤を投与されており、外来で SARS-CoV-2 検査が陽性であった 2,263 人を同定（外来コホート）。propensity score マッチ分析で，ACE 阻害薬および ARB と COVID-19 の入院リスクとの関連を決定。COVID-19で入院した高血圧症患者7,933人の第2の研究（入院コホート）では、これらの薬剤と院内死亡率との関連を検証

【結果】外来コホートと入院コホートで、ACE阻害剤 31.9％、 29.8％、ARB使用 32.3％、28.1％
外来コホートでは 検査陽性後経過日数中央値 30.0日（19.0～40.0日）で、COVID-19入院 12.7%
propensity score-マッチ化分析で、ACE阻害剤も、ARBも入院リスクに関して有意差無し （HR、0.77［0.53、1.13］、P = 0.18 、0.88［0.61、1.26］、P = 0.48)
保険群毎層別化でいくと、メディケアではACE阻害剤では入院リスク低下 (HR, 0.61 [0.41, 0.93], P = 0.02)を認めるが、ARBでは有意では無かった
商用的保険群では有意差無し（HR：2.14 [0.82、5.60]、P = 0.12；P-相互作用 0.09）

入院患者対象では、死亡率 14.2%、生存退院 59.5%、入院中 26.3%の状態。propensityマッチ化分析では、ACE阻害剤もARB、入院死亡率リスク増加と相関せず (0.97 [0.81、1.16]; P = 0.74、1.15 [0.95、1.38]; P = 0.15)、これは全ての検討でも層別化検討でも同様。


【結論】ACE阻害薬とARBの使用はSARS-CoV-2感染患者間において入院リスクや死亡リスクと相関せず。しかし、メディケア住民に関してACE阻害剤使用が入院リスク約40％低下の可能性がある。
感染による増悪アウトカムリスクの高い高齢住民において入院リスクにおいてACE阻害剤が重要な役割を果たす可能性があるかも

喘息：NO呼気濃度 いろんな知見

FENOを日常臨床に利用しているのだが・・・一筋縄にはいかない経験を多くする

特に、気道閉塞効果判定との不一致が多く・・・　だからこそ存在意義あるバイオマーカーなのだろうが・・・

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喘息は元々異質性の高い疾患で、エピソード的気管支閉塞と慢性気道炎症を特徴とする。臨床的生物学的背景における異質性に基づき、type-2炎症は recognisable immunological featureから生じる。type-2バイオマーカーは血中好酸球、血中ペリオスチン、 FENOモニタリングでtype-2 highの喘息患者を評価できるはず。将来の急性増悪やICS治療反応性を予測可能なはずだが・・・

FENOに関するERJに2つの論文が発表され、重症喘息管理での臨床的有用性と喘息児童サブグループでのICS治療ガイダンスに関するレビュー記事

1. Menzies-Gow A, 
2. Mansur AH, 
3. Brightling CE

. Clinical utility of fractional exhaled nitric oxide in severe asthma management. Eur Respir J 2020; 55: 1901633. doi:10.1183/13993003.01633-2019

例えば、臨床的有用性について

• 診断
• NICE 成人 40、小児 35、スコットランド・コンセンサス ICS naive 40 ICS治療 25、GINA 成人 20、ATS/ERS 成人：　高値:50 中間 25-50 低値 25未満、　小児： 高値:35、中間 20--35、高値 20未満
• 急性増悪予測
• 成人のFENOレベルが50ppbを超えると、患者がICS治療に反応する可能性が高いことを示す強力な指標となる [69]。米国の喘息・アレルギー専門外来診療所で実施された観察的な単一施設での研究では、治療の決定は、まず症状、臨床検査、およびスピロメトリーの結果に基づいて行われ、その後、FeNO測定に基づく治療の変更は記述[70]。FENO測定を行わなかった場合、気道炎症の医師の評価は患者の50%で不正確であり、FENO測定は患者の36%で治療の決定を大幅に変更しました。米国の喘息専門医337施設を対象に、FeNO測定が喘息管理に与える影響を調査した別のリアルワールドの研究では、FeNO測定により医師は根本的な気道炎症の評価が可能となり、臨床評価のみの場合と比較して治療計画の大幅な修正につながりました[71]。臨床評価がFENO測定と一致したのは56%の症例のみであった。FENO測定後、医師は31％の症例で治療計画を変更し、90％の症例でICSの処方を変更した[71]。
• 主に英国で実施された無作為化比較試験では、ベースライン時のFENO レベルと治療群（ICS 対プラセボ）の間に有意な相互作用が観察され、治療効果の大きさはベースライン時の FENO レベルに依存していることが示されています[30]。ベースラインのFENOが10ppb増加するごとに、喘息コントロール質問票（ACQ）-7の平均スコアの変化は、プラセボよりもICSを使用した患者の方が0.071（p=0.044）増加した。ベースラインの FeNO は咳の重症度の改善と強い関連があり、FENOの値が高いほど、咳症状の視覚アナログスケールで 20mm 以上の改善と定義される臨床的反応が得られる確率が高くなりました[30]。喘息の診断と ICS 治療への反応を予測する FeNO の能力を評価した英国の観察研究では、FENO テストの真の有用性は、基礎となる 2 型炎症の存在を検出し、ICS の反応の可能性が非常に低い患者を特定し、喘息治療における ICS の適切な使用を導くことにあると結論づけています[72]。
• 妊婦の喘息管理をガイドするための FENOの使用は、他の成人の場合よりも、そうではないにしても効果的であるように思われる [73]。妊娠中の喘息の炎症性マーカーに基づく管理の二重盲検無作為化試験では、FENOレベルとACQスコアに基づく治療アルゴリズムは、臨床アルゴリズムと比較して喘息の増悪を有意に減少させ、β2アゴニストの使用を減少させた。この研究では周産期の転帰を評価するための特別なデータは得られなかったが、FeNOによる管理は赤ちゃんの出生体重の正常化をもたらし、新生児の入院率と早産率の低下をもたらした（いずれも喘息のある妊娠では増加する）[73]。さらなる研究が必要であるが、FeNOはICS用量の滴定や喘息治療の管理を指導する上で有用で費用対効果の高いツールとなる可能性があることを示す証拠がいくつかある[59, 74-77]。　www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。
• アドヒアランス :
• 
• 重症喘息バイオマーカー

• バイオマーカーガイド管理オプション：モノクローナル抗体バイオ製剤に関する指標
• ゾレア：EXTRA研究で、 19.5 ppb以上、好酸球数 260 cells/μL以上、血中ペリオスチン 50 ng/mL^-1以上でオマリズマブ有効性と関連、特異的vs総 IgE非、血中tryptase、ECP、CD23とは関連性示せず、他PROSPERO研究ではFENOとは有効性関連示せず
• メポリズマブでは薬物動態反応なしだが、DREAM研究で高値vs低値の好酸球増加群で急性増悪減少可能性
• デュピルマブ（dupilumab、商品名: デュピクセント Dupixent）はNO+いくつかの亜type 2 炎症性マーカー抑制。好酸球数 150 cell/μL超及び FENO 25 ppb超が治療予測因子

1. 1. 
      
2. 1. 
      
   Fielding SS, 
3. Pijnenburg M, 
4. de Jongste J, et al.

 Does treatment guided by exhaled nitric oxide fraction improve outcomes in subgroups of children with asthma? Eur Respir J 2020; 55: 1901879. doi:10.1183/13993003.01879-2019

1112RCT被験者。
LTRA治療無し患者群(既往の有無は不問）で、, FENO-ガイド下治療は、急性増悪リスク減少 (OR 0.68, 95% CI 0.49–0.94)し、初回急性増悪までの期間を延長n (hazard ratio (HR) 0.76, 95% CI 0.57–0.99) し、コントロール不良へのリスク軽減に関しては境界的(OR 0.70, 95% CI 0.49–1.00)
非肥満児において、肥満児に比べ、 FENO ガイド下治療で喘息コントロール喪失は少ない(OR 0.69, 95% CI 0.48–0.99)、コントロール喪失出現までの期間は長い (HR 0.77, 95% CI 0.61–0.99)

FENO　ばらばら

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COVID-19剖検所見：DAD主体 中枢神経系関与少ない

COVID-19の剖検10例では、急性・器質化DAD(diffuse alveolar damage)が主な組織所見で、侵襲性人工呼吸使用有無に変わらず共通した所見

• 門脈周囲のリンパ球浸潤は非特異的炎症形態だが存在する
• 心筋・心外膜の病変は全身性炎症を示唆するのか、心筋炎を示唆するのかは不明
• 中枢神経系病変は認めず

Postmortem Examination of Patients With COVID-19
Tina Schaller, et al.
JAMA. Published online May 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8907
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766557?guestAccessKey=7a571320-ff91-4834-bc1d-7542aa5dbe58&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=052120
May 21, 2020

研究方法

2020年4月4日から4月19日の間に、University Medical Center Augsburg (Germany)で死亡した重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染の患者に対して連続剖検。
検死は、 published best practiceに従って行われた。 肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、胸水、脳脊髄液(CSF)からの検体評価。剖検鼻咽頭、期間、気管支swab、胸水、CSFでRT-PCRによるSARS-CoV-2検証

結果

死亡したCOVID-19の連続患者12人のうち、死後の検査は10人。　中央値の年齢は79歳(範囲、64-90歳)　7人の患者が男性　すべての症例は入院時に鼻咽頭綿棒によってSARS-CoV-2に陽性反応　入院から死亡までの期間の中央値は7.5日(範囲、1〜26日)
最も頻繁な初期症状には、発熱、咳、呼吸困難が含まれ、9人の患者では、主に中下の肺野における ground-glass opacityを呈する浸潤影が胸部X線で検出。
患者は併存疾患数中央値 4(範囲、0〜6)、心血管疾患が最多。
既存の構造肺損傷(例えば、肺気腫)は2人の患者に見られた。
解剖時または死亡前に中央血管で血栓塞栓性イベントは誰も無かった

侵襲性換気を受けていない6人の患者を含むすべての症例において、様々な病期を呈する(急性呼吸窮迫症候群の病理組織学的関連性がある)disseminated diffuse alveolar damageが主要な組織学的所見であった。diffuse alveolar damageは全肺葉で検出されたが、中下肺に不均一に優位分布。hyaline membrane形成を伴う滲出性早期急性diffuse alveolar damageの徴候、肺胞内浮腫、血管周囲リンパ・形質細胞浸潤を伴う肺胞隔壁肥厚が一致した所見。

器質化stageのdiffuse alveolar damageは、線維芽細胞増生を伴い、一部線維化し、肺胞細胞の過形成により間質性肥厚と肺胞の虚脱を生じることとリンパ球のpatchyな分布が主な所見

器質化diffuse alveolar damageの部分では反応性骨性・扁平上皮異形成も観られる

完全にできあがった線維化は患者1で顕著で、ほぼ完全に肺胞実勢栂破壊されている。

患者5では、軽度の好中球浸潤が観られ二次感染あるいは誤嚥の可能性示唆

患者4と2では、各々、軽度リンパ球性心筋炎:myocarditisとepicarditis徴候があり

感組織では微小な門脈周囲リンパ球形質細胞浸潤と線維化の徴候あり

他の器官には形態学的に検出可能な病理はなかった。

具体的には、脳炎や中枢神経系血管炎の徴候は見つからなかった。

解剖時に、SARS-CoV-2は依然としてすべての患者の気道で検出可能であった。

PCRは、胸水で陽性であったが、すべての脳脊髄液試料において陰性であった。

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この研究には、単一のセンターからの少数の症例や直接ウイルス臓器感染の証拠の欠落を含む制限がある。

COVID-19の肺組織学的特徴は、重症急性呼吸器症候群4および中東呼吸器症候群などの他のベタコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患で観察されたものに似ている。 

小児感染の少なさの理由？：若年ほど鼻のACE2遺伝子発現少ない

小児コロナ感染罹患しにくさの理由づけのひとつとなるか？



Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults
Supinda Bunyavanich, et al.
JAMA. Published online May 20, 2020. 
doi:10.1001/jama.2020.8707





データは、低年齢児（10歳未満）、高年齢児（10-17歳）、若年成人（18-24歳）、および成人（25歳以上）におけるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）遺伝子発現の平均値（データポイント）および95％信頼区間（エラーバー）。遺伝子数は、100万人当たりの対数（log2）として示されている。P値は、100万あたりの対数2カウントにおけるACE2遺伝子発現を従属変数、年齢群を独立変数とした線形回帰モデルによるものである。


4歳から60歳までの305人のコホートは、性別のバランスがとれていた（男性48.9％）。このコホートは喘息のバイオマーカーを研究するために募集されたため、49.8％が喘息を有していた。

鼻上皮におけるACE2遺伝子発現には年齢依存性が認められた。ACE2遺伝子発現は、若年児（n = 45）で最も低く（百万あたりの平均log2カウント2.40；95％CI、2.07-2.72）、年齢とともに増加し、年長児（n = 185）では2.77（95％CI、2.64-2.90）、若年成人（n = 46）では3.02（95％CI、2.78-3.26）、成人（n = 29）では3.09（95％CI、2.83-3.35）であった。

ACE2遺伝子発現を従属変数とし、年齢群を独立変数とした線形回帰を行ったところ、低年齢児に比べて、高齢児（P = 0.01）、若年成人（P < 0.001）、成人（P = 0.001）では、ACE2遺伝子発現が有意に高いことが示された。

性別と喘息の分布が年齢群間で異なっていたため、性別と喘息を調整した線形回帰モデルを構築したところ、ACE2発現と年齢群との間にも有意な調整関連（P≦0.05）が示された。無調整モデルと調整モデルから得られた年齢群の回帰係数（β）を表に示す。これらの回帰係数は、与えられた年齢群と10歳未満の小児群との間のACE2発現の差（百万あたりの対数2カウント）を示す。多項式直交コントラストを用いた傾向の検定では、年齢が上がるにつれてACE2発現量の変化に有意な線形傾向が示された（P ≤ 0.05）。

考察
本研究の結果、SARS-CoV-2 と人体の最初の接触点である鼻上皮における ACE2 の年齢依存性の発現が示された。共変量調整モデルにより、ACE2 遺伝子発現と年齢との間の正の関連は、性および喘息とは無関係であることが示された。小児では成人に比べてACE2発現が低いことから、COVID-19が小児では少ない理由を説明するのに役立つかもしれない。

気道内のACE2と年齢との関係を調べた研究はほとんどない。急性呼吸窮迫症候群患者92人の気管支肺胞洗浄液を対象とした研究では、ACE2タンパク質活性と年齢との関連は報告されていないが、上皮遺伝子の発現は調べられておらず、ACE2タンパク質は気管支肺胞洗浄液中にばらつきを持って排出されている可能性がある。
さらに、肺と鼻は環境が異なり、遺伝子発現の違いが知られている 。本研究は、鼻上皮における ACE2 遺伝子発現と加齢との関係について、新しい結果を提供するものである。

インスリン動力学 ： 肥満・インスリン抵抗性・肝内トリグリセライド

肥満だが正常の肝内トリグリセライド含量で耐糖能正常である場合(肥満NL)と肥満でかつ非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）でのブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝・肝外インスリン抽出量の減少を伴わず、インスリン分泌量の増加による。にもかかわらず、インスリンの抽出過程が飽和可能なため、インスリンを除去する肝臓の最大能力は原価を迎える。肥満NAFLDでは、肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。


肥満において肝内インスリン・クリアランスの限界を超え、NAFLDとなる・・・という話か？

Influence of adiposity, insulin resistance, and intrahepatic triglyceride content on insulin kinetics
Gordon I. Smith, et al.
JCI
https://www.jci.org/articles/view/136756

序文

肥満は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、多臓器インスリン抵抗性、および高インスリン血症と関連しており、これらは2型糖尿病および冠動脈性心疾患の主要な危険因子である（1-4）。高インスリン血症とインスリン抵抗性はNAFLDの病態に関与している可能性が高いが（5）、過剰な肝内トリグリセリド（IHTG）含量も高インスリン血症とインスリン抵抗性に寄与している可能性がある。肝臓は、インスリンクリアランスの主要部位であるため、全身の血漿インスリン濃度を調節する上で重要である；やせ体重で健康な人では、肝臓に送達されたインスリンの大部分（～50％）が最初の通過時にクリアされ、さらに20％がその後の通過時にクリアされる（6, 7）。膵臓から分泌された残りの30％のインスリンは、主に腎臓と骨格筋などの肝外臓器によって除去される(6, 8)。NAFLD患者におけるインスリン分泌の増加および肝インスリンクリアランスの障害は、インスリン感受性組織を大量のインスリンに慢性的に曝露することによってインスリン抵抗性に寄与する可能性があり、それによってインスリン受容体結合親和性およびインスリン受容体数がダウンレギュレートされる可能性がある(9-12)。実験的に血漿中インスリン濃度が24時間上昇しただけでも、肝・骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こし(13)、インスリン分泌を低下させる薬理学的薬剤を単回投与すると、健康でやせの体重の成人では24時間血漿中グルコースおよびインスリン濃度が低下し、経口耐糖能が改善される(14)。しかし、NAFLD患者では、正常なIHTG含有量の患者と比較して、インスリン分泌が増加しているか、または同じであり、インスリンクリアランスが減少しているか、または同じであることを示した異なる研究からの相反するデータがあるため、IHTG含有量とインスリン動態との関係は明らかではありません（15-18）。研究間の違いの理由としては、被験者の特徴の違いや、IHTG 含量やインスリン代謝の評価方法の違いが関係していると考えられる。

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excess adiposity、インスリン抵抗性、およびhepatic steatosis：肝性ステアトーシスが、インスリン分泌と肝および肝外組織抽出の複雑な統合に及ぼす影響を評価することを目的


研究者らは、高インスリン血症性高血糖クランプ：hyperinsulinemic-euglycemic clampと3時間経口グルコース耐性試験:3-hour oral glucose tolerance testを実施し、3つのグループでグルコース摂取後のインスリン感受性とインスリン動態を解析

• 痩せたグループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常(lやせ-NL; n = 14)
• 肥満グループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常 (肥満-NL; n = 24)
• 肥満グループ：非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) 及び prediabetes (obese-NAFLD; n = 22)

インスリン感受性は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少

インスリン分泌量は、やせ-NL群から肥満-NAFLD群の順で増加

fractional hepatic insulin extractionは、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少していくが、
total hepatic insulin extraction (molar amount removed) は、やせ-NL群より、肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に寄り高い


体循環におけるインスリン出現量とextrahepatic insulin extractionはやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順で増加

体循環インスリン出現とtotal hepatic insulin extractionの関係は直線的であったのに対し、total hepatic insulin extractionはインスリンdeliveryのが高い場合に平準化した。

数値は、75gのブドウ糖飲料を摂取してから3時間後に評価した、全身循環におけるβ細胞インスリン分泌、組織インスリンextraction、およびインスリン蓄積の平均率（pmol/分）を示す。膵臓による門脈循環へのインスリン分泌は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群に向かって徐々に増加した。また、門脈循環に入ったインスリンの大部分は、肝臓や肝外組織で直ちに除去されることなく、門脈や肝動脈を経由して肝臓にリサイクルされたため、肝臓に送達されたインスリンの総量（新たに分泌されたインスリンとリサイクルされたインスリン）も、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から順に増加していった。送達されたインスリンの肝分画extraction率は漸減したが、全肝分画extraction率はやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から漸増した。しかし、肝臓へのインスリンの送達が多い場合には、肥満NL群と肥満NAFLD群のように、可飽和型の肝インスリン輸送系が存在するため、肝インスリンextraction率は平準化した。 

肝臓を通過して全身循環に入るインスリンのほとんどは肝臓にリサイクルされ、徐々に増加する量のインスリンは、やせ-NL、肥満-NL、および肥満-NAFLD群の被験者では、肝外組織（主に腎臓と骨格筋）によって除去された。全身循環に入ったインスリンのごく一部（肝外インスリン）は、ブドウ糖摂取後180分までに除去されず、180分時点での血漿インスリン濃度のベースライン以上の上昇に関与していた。

結論　肥満NLおよび肥満NAFLDにおけるブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝または肝外インスリン抽出量の減少を伴わないインスリン分泌の増加によるものである。しかし、肝臓でのインスリンの最大extraction能力は、extractionが飽和状態にあるために制限されている。肥満NAFLDにおける肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。

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SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody
Dora Pinto, et al.
Nature (2020)Cite this article
Published: 18 May 2020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y


SARS-CoV-2は、現在のCOVID-19パンデミックの原因となっている新たに出現したコロナウイルスであり、2020年5月6日現在、370万人以上の感染と260,000人の死亡をもたらした。
この人獣共通感染症ウイルスのパンデミック拡大を抑制するためには、ワクチンや治療法の開発が最も重要。
SARS-CoV-2スパイク（S）糖タンパク質は、宿主細胞への侵入を促進し、中和抗体の主な標的である。ここでは、2003年にSARS-CoVに感染した個人の記憶B細胞から同定されたSARS-CoV-2 Sを標的とする複数のモノクローナル抗体について記載。
S309と名付けられた1つの抗体は、S受容体結合ドメインに関与することにより、SARS-CoV-2およびSARS-CoV偽ウイルス、ならびに本物のSARS-CoV-2を強力に中和する。

低温電子顕微鏡および結合アッセイを用いて、S309 がサルベコウイルス亜属に保存されている糖鎖含有エピトープを、受容体結合と競合することなく認識することを示した。
ここで同定された他の抗体とともにS309を含む抗体カクテルは、SARS-CoV-2の中和をさらに増強し、中和エスケープ変異体の出現を制限する可能性がある。これらの結果は、S309およびS309を含む抗体カクテルをSARS-CoV-2への曝露リスクが高い患者の予防に使用するための道を開くものである。

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宿主細胞へのコロナウイルスの侵入は、ウイルス表面から突出したホモトリマーを形成する膜貫通スパイク（S）糖タンパク質によって媒介される3 。
S糖タンパク質は、2つの機能的なサブユニットで構成されています。S1（A,B,C,D ドメインに分割）は、宿主細胞受容体への結合を担当し、S2 はウイルス膜と細胞膜の融合を促進する4,5 。
SARS-CoV-2とSARS-CoVの両方がサルベコウイルス亜属に属し、それらのS糖タンパク質は80％のアミノ酸配列の同一性を共有しています6 。
SARS-CoV-2 の S は、コウモリの SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）RaTG13 と密接に関連しており、97.2%のアミノ酸配列同一性を共有している1 。
我々は最近、ヒト-アンジオテンシン変換酵素2（hACE2）がSARS-CoV1,6-8と同様にSARS-CoV-2の機能的受容体であることを実証した。
S ドメイン B (SB ) は受容体結合ドメイン (RBD) であり、hACE2 に高親和性で結合することから、SARS-CoV10 で以前に提案されていたように、現在のヒトにおける SARS-CoV-2 の急速な感染に寄与している可能性がある6,9 。
コロナウイルス S 糖タンパク質は宿主細胞への侵入を媒介するため、中和抗体の主な標的であり、治療やワクチン設計の努力の焦点となっている3 。
Sの三量体は、広範にタンパク質フォールディング11のために重要であり、宿主プロテアーゼと中和抗体12-17へのアクセス性を調節するN-リンクされた糖鎖で飾られています。
2つの異なる機能状態でSARS-CoV-2 Sの低温電子顕微鏡（cryoEM）構造6,9とhACE218-20と複合体のSARS-CoV-2 SBのcryoEMと結晶構造と一緒に、SBドメインの動的な状態を明らかにし、ワクチンやウイルスの侵入の阻害剤の設計のための青写真を提供しています。
モノクローナル抗体（mAbs）の受動的投与は、予防ワクチンの開発を補完する即時防御を提供することで、SARS-CoV-2パンデミックの制御に大きな影響を与える可能性がある。
パンデミックの設定でmAbsの加速開発は、10-12ヶ月21の従来のタイムラインに比べて5-6ヶ月に削減することができます。
ansuvimab（mAb114）が症候性エボラウイルス感染症に対して安全で効果的な治療法であるという最近の発見は、感染症発生時にmAb療法を成功させた顕著な例である22,23。
我々は以前、SARS-CoV24またはMERS-CoV25に感染した個体のメモリB細胞から強力に中和するヒトmAbを分離しました。
これらの mAbs のパッシブ転送は、様々 な SARS-CoV 単離株と SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）24,26,27 と同様に MERS-CoV25 で挑戦した動物を保護しました。
SARS-CoV SおよびMERS-CoV Sとの複合体におけるこれら2つのmAbsの構造解析は、ウイルス中和のメカニズムに関する分子レベルの情報を提供した14。
特に、両 mAb が宿主受容体への SB の付着を阻害する一方で、SARS-CoV 中和性 S230 mAb は、受容体付着を模倣し、S 菌原性コンフォメーション再配列を促進することで機能的に作用した14。
SARS-CoV中和の別のメカニズムは最近、S三量体の3つのSBドメインのうち少なくとも2つがオープンコンフォメーションにあった場合にのみアクセス可能な暗号的エピトープを結合したmAb CR3022について記述された28,29。
しかしながら、これらのmAbはいずれもSARS-CoV-2を中和しない。
SARS-CoVおよびSARS-CoV-2を中和する47D11と呼ばれるmAbもまた、最近ヒトIgトランスジェニックマウスから単離され30、いくつかのMAbがSARS-CoV-2感染者から単離された31。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

COVID-19は【仰臥位】覚醒をもたらす

コロナウイルス疾患2019（COVID-19）のパンデミックにより、呼吸器サポートを必要とする患者が多数発生し、集中治療室（ICU）の過負荷が懸念されている。
一般病棟での非侵襲的換気（NIV）の使用は、一部の患者にとっては代替手段となる可能性があるが、めったに記載されておらず、世界的にも使用されていない
 ある研究では、仰臥位でのNIVの実現可能性が記載されている
仰臥位は肺背側領域を回復させ、気道分泌物を排出することができ、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）でのガス交換と生存率を改善することができる

COVID-19患者の症例シリーズでこの介入を使用した後の呼吸パラメータを報告

Respiratory Parameters in Patients With COVID-19 After Using Noninvasive Ventilation in the Prone Position Outside the Intensive Care Unit
Chiara Sartini, et al.
JAMA. Published online May 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.7861
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766291

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Prone Position in Non-Invasive Ventilation and High-Flow Oxygen Therapy (ProPNIVFlow)
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306107

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だが、そもそも、ARDSとは異なる特性報告もある

However, the patients with COVID-19 pneumonia, despite meeting the Berlin definition of ARDS, present an atypical form of the syndrome. Indeed, the primary characteristic we are observing (and has been confirmed by colleagues in other hospitals) is a dissociation between their relatively well-preserved lung mechanics and the severity of hypoxemia. 

COVID-19 Does Not Lead to a “Typical” Acute Respiratory Distress Syndrome

Luciano Gattinoni ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE       PubMed: 32228035

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 10

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0817LE?af=R

血中好酸球の正常値は考え直した方が良い

Wikipediaでは好酸球増加は500/μLとなってる

Eosinophilia is a condition in which the eosinophil count in the peripheral blood exceeds 0.5×10 /l (500/μL). 

https://en.wikipedia.org/wiki/Eosinophilia

好酸球の増加する疾患は、感染症、アレルギー、悪性腫瘍、原因不明のものなど多岐にわたり、好酸球数500～1500/μlを軽度増加、1500～5000/μlを中等度増加、5000/μl以上を高度増加とする。

http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/disease/d-immu07-2.html

など・・・500/μLが多いのかな？

年寄り医師になりかけてる私らは7％だった記憶がある・・・


最近の呼吸器医師にとって、好酸球は150/μLやら300/μLなどの指標が関心の的となっている



Blood eosinophil count in the general population: typical values and potential confounders
Sylvia Hartl, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 1901874; 
DOI: 10.1183/13993003.01874-2019

喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの慢性呼吸器疾患の管理における血中好酸球数への関心が高まっている。にもかかわらず、一般集団における典型的な血中好酸球レベル、およびこれらのレベルに対する潜在的な交絡因子の影響は明確に定義されていない。
オーストリアの一般集団から募集した 11 042 名の被験者の無作為サンプルで血液中の好酸球数を測定した。次に、以下を行った。1）高血中好酸球数（パーセンタイル75％以上）に関連する因子を同定し、2）これらの因子を有する被験者を除外して、「健康な」部分集団（n=3641）における血中好酸球数の中央値を推定した。
その結果、以下のことが明らかになった。 

1) コホート全体では、年齢18歳以下（OR 2.41）、喘息（OR 2.05）、現在の喫煙（OR 1.72）、皮膚プリックテスト陽性（OR 1.64）、COPD（OR 1.56）、メタボリックシンドローム（OR 1.41）、男性性（OR 1.36）および肥満（OR 1.16）が血中好酸球数高値と有意に関連し（バイナリ多変量ロジスティクス回帰分析）（p＜0.05）、additiveな影響であった。

2）これらの因子を除外した後、18歳以上では、血中好酸球数は女性よりも男性の方が高く（中央値120（5％-95％CI：30-330）対100（30-310）cells-µL-1、それぞれ）、年齢とともに変化しなかった。 

成人の血中好酸球数の中央値は、現在正常と考えられている値よりもかなり低く、思春期を超えても年齢とともに変化しないが、相加的な効果を持つ様々な因子によって有意に影響を受けている。これらの観察結果は、臨床における血中好酸球数の解釈に貢献するものと思われます。

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エディトリアルの一部

The search for the “healthy” blood eosinophil count
Signe Vedel-Krogh
European Respiratory Journal 2020 55: 2000473; 
DOI: 10.1183/13993003.00473-2020

アトピー患者では好酸球数が高い [9, 15] が、血中好酸球数の増加は密接に関連しているわけでも、アトピー患者のみに見られるわけでもない。外来では軽度の血中好酸球数の3分の1以上の人に直接の原因が検出されておらず[9]、一般集団ではアレルギー以外の好酸球数の増加と相関する特徴に関するデータは限られている。そのため、今号のEuropean Respiratory Journalに掲載されたHartlらの論文は非常に興味深いものである。これは一般集団の大規模な研究で、著者らは、高血中好酸球数に関連する因子を特定し、オーストリアのLEADコホートを使用して健康な亜集団の正常値を推定することを目的としています。Hartlら[16]は、これまでの所見と一致して、平均0.128×10⁹ cells-L^-1の血中好酸球数の右傾化した分布を発見した；これもまた、現在正常値として認識されている値の下限である。調査対象者の75％が好酸球数が0.210×10⁹個-L^-1以下であった。0.210×10⁹ cells-L^-1よりも高い血球数に関連する因子は、男性の性別、若い年齢、皮膚穿刺検査陽性、現在の喫煙、肥満、メタボリックシンドローム、喘息またはCOPDのいずれかの診断であった。さらに、血中好酸球数が最も高かったのは、メタボリックシンドロームと現在の喫煙を組み合わせた皮膚プリックテスト陽性者であった。好酸球数が高いことに関連する変数を持つ個人を除外した後、本研究では、好酸球数の中央値は男性で0.120×10⁹、女性で0.100×10⁹であり、95パーセンタイルはクリニックで使用されている正常範囲の上限値よりも一貫して低いことが明らかになった。興味深いことに、成人の健康な集団では、95パーセンタイルの値は約0.300×10⁹であり、これはCOPD患者を対象とした研究において、増悪のリスクが高いとされるカットオフ値に近い値である。0.300×10⁹のカットオフ値は、吸入コルチコステロイドによる治療が最も有益である可能性が高いCOPD患者を特定し、標的生物学的治療の対象となる重度の喘息患者を特定するためにも使用されている。これらのしきい値の中には、現在臨床で使用されている0.5×10⁹細胞-L^-1の上限値を大きく下回るものもあり、疑問視されているものもある。Hartlら[16]による研究の結果は、喘息およびCOPDにおける治療を導くための正しいカットオフ値、または慢性気道疾患における好酸球性炎症を定義するために使用される適切な閾値についての証拠を提供していないが、この研究では、0.300×10⁹細胞-L^-1以上のカウントは健康な成人ではあまり見られず、したがって慢性気道疾患で使用されるカットオフ値を間接的に支持していることが分かっている。

Covid-19肺炎CT所見：インフルエンザ肺炎との鑑別点

COVID-19と季節性インフルエンザの比較は　apples-to-apples比較で、 apples-to-oragnes比較では無いそうだ。"Although officials may say that SARS-CoV-2 is “just another flu,” this is not true."という論評
JAMA Intern Med. Published online May 14, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.2306

それでも臨床上の違いはある。血管内皮や凝固系への影響などとともにCT所見も・・・

Covid-19肺炎

• COVID-19群の最も一般的な画像所見は、pure GGO、コンソリデーション所見を含むGGO、円形陰影(rounded opacity)、気管支壁の肥厚、および葉間中隔の肥厚であり、これは先行研究と一致
• pureなコンソリデーションは症例は少ない
• 疾患進行につれコンソリデーション病変が多くなり、特に若年より高齢では比率が多いというのも画像診断上念頭に置く必要がある。

他疾患では・・・

• 小葉間胸膜肥厚はパラインフルエンザ、HantavirusやSARSでみられ、間質液、細胞性浸潤、線維化を示唆
• インフルエンザやパラインフルエンザ、アデノウィルス汗腺では浮腫や平滑筋過形成により細気管支壁肥厚所見が観られる
• 結節性陰影はサイズにより鑑別され、直径10ｍm未満がウィルス汗腺で多く観られ、インフルエンザでは71％で結節性陰影観察。

COVID-19 pneumonia: CT findings of 122 patients and differentiation from influenza pneumonia
Mengqi Liu,  et al.
European Radiology (2020)
Published: 12 May 2020
https://link.springer.com/article/10.1007/s00330-020-06928-0

目的
COVID-19肺炎の臨床および胸部CTの特徴を調査し、COVID-19肺炎とインフルエンザとの放射線学的な違いを探る。

材料と方法
COVID-19が確認された患者（男性61名、女性61名、48±15年）とインフルエンザが確認された患者（男性23名、女性25名、47±19年）の合計122名が登録された。薄切開CTを実施した。臨床データと胸部CT所見を記録した。

結果
COVID-19の症状で最も多かったのは発熱（74％）と咳（63％）で、102人（83％）に武漢接触があった。
COVID-19患者50人（45％）の肺炎は肺の末梢部に分布していたが、インフルエンザ患者26人（74％）では混合分布を示した（p＝0.022）。

COVID-19群で最も多かったCT所見は、

• pure ground-glass opacities (GGO, 36%)
• GGO with consolidation (51%)
• rounded opacities (35%)
• linear opacities (64%)
• bronchiolar wall thickening (49%) 
• interlobular septal thickening (66%)

インフルエンザ群と比較して、COVID-19群で
多い所見

• rounded opacities (35% vs. 17%, p = 0.048) 
• interlobular septal thickening (66% vs. 43%, p = 0.014)

少ない所見

• nodules (28% vs. 71%, p < 0.001)
• tree-in-bud sign (9% vs. 40%, p < 0.001)
• pleural effusion (6% vs. 31%, p < 0.001)

結論
COVID-19患者とインフルエンザ患者のCT所見には有意な差がある。
COVID-19では、rounded opacities 、interlobular septal thickeningが正の所見、逆に noduleやtree-in-bud signがないこと、典型的な末梢分布が特徴で、COVID-19とインフルエンザの鑑別に役立つと考えられる。

CT features of COVID-19-related pneumonia. a Ground-glass opacities with a peripheral distribution. b Ground-glass opacities with consolidation. c Rounded GGO. d Interlobular septal thickening. e Bronchiolar wall thickening (arrow). f Nodule (arrow). g Crazy paving pattern. h Halo sign (arrow)



vs インフルエンザ肺炎

Most common CT features of influenza pneumonia. a Ground-glass opacities with consolidation with a peripheral distribution. b Consolidation without ground-glass opacities. c Multiple nodules and tree-in-bud sign (arrow)

COPDにおける吸気時声帯閉塞

喘息診断時に除外診断の一つとして必ず上げられるVCDだが、COPDとの関連性はあきらかではなかった。


ダイナミックCTを用い、COPDで検討、検討症例において
吸気性声帯閉塞：安定COPDで 21/76 27.6% vs COPD急性増悪症例にて 19/61 31.1%
呼気性声帯閉塞：安定COPDで 22/76 28.9% vs COPD急性増悪症例にて 17/61 27.9%


吸気時・呼気時声帯閉塞は3割程度に観られた
特に、呼気時声帯閉塞は結果としてPEEP効果があり代償的な側面も考えられるが、吸気時声帯閉塞は不利な面しか思いつかない。この病的意義は今後の課題だろう。


Inspiratory vocal cord closure in COPD
Paul Leong, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 1901466;
DOI: 10.1183/13993003.01466-2019
https://erj.ersjournals.com/content/55/5/1901466?rss=1



正常な吸気時には、軽度の外転（拡がり）がみられるが声帯の動きは限定的。一方、吸気時閉鎖は声帯機能障害（VCD）の特徴であり難治性の息切れを引き起こす可能性がある。
しかし、他の閉塞性肺疾患では、吸気性声帯活動の異常や吸気性声帯機能障害の原因となるVCDでは明らかにされていない。慢性閉塞性肺疾患(COPD)で吸気閉鎖が起こるかどうかを明らかにすることが重要であると考え、COPDの急性増悪時(AECOPD)だけでなく、COPDでも吸気閉鎖が頻繁に起こるのではないかという仮説を立て、喉頭のダイナミックコンピュータ断層撮影(CT)を用いて3つのグループを評価した。

健常者とexcessive  dynamic  airway  collapse  (EDAC)を検討する研究に参加したCOPD患者を評価。対照群は呼吸器症状のない健康な高齢者ボランティア（n=40）
安定型COPD群は、当初のコホートの患者に加えて、労作時に息切れを起こした外来患者（n=76）を加えたものである。
過去3ヵ月間にCOPD（AECOPD）の急性増悪があった患者はいなかった。
第3のグループは、AECOPD入院患者(n=61)で構成され、AECOPDからの回復後に肺機能検査が行われた。

COPDは専門の肺専門医によって診断され、Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease気流制限分類の上で、スピロメトリー確認。研究はモナシュ医療センター（メルボルン、オーストラリア）で行われ、すべての研究はモナシュ健康人間研究倫理委員会によって承認された。患者はインフォームドコンセントを得ている。
吸気閉塞の診断上のgold standardは経鼻喉頭鏡だが使用に限界があり、代替的アプローチを開発した方法は喉頭のダイナミックCTである。
慢性喘息での吸気時閉塞と推定VCD診断上使用可能で、急性喘息での研究報告を筆者等は行ったばかりである。
簡単に言えば、声帯径の測定を0.35秒間隔で行い、気管測定値正規化し、診断アルゴリズムに統合。呼吸サイクルをカバーする患者毎曲線生成し、標準曲線と比較され、患者曲線が吸気中（または吸気と呼気の両方の間ではあるが、呼気のみではない）に正常曲線の下限値以下であれば、吸気閉鎖を検出することができる。この方法は特異性が高く、安定した疾患では喉頭鏡検査と同等であることが示されている。
今回の研究では、Fisher's exact test（カテゴリカルデータ）と適切なノンパラメトリック検定（連続データ）を用いて、吸気閉塞のない患者と吸気閉塞のある患者を比較。

安定型COPD群では，人口統計学的変数（年齢，性別，肥満度，気管支拡張剤反応，拡散能を含むスピロメトリー）は，鼓膜閉鎖が検出された患者と検出されなかった患者の間に差はなかった．

年齢、性別、喫煙歴、体格指数、FEV1、気管支拡張剤反応および拡散能は、BAP65クラスおよび入院期間を含む増悪特性と同様に、類似していた。今回の研究では、健常者では鼓膜閉鎖は検出されなかったが、COPD患者の約4分の1では異常が認められた。
AECOPDの別のグループでも有病率は同様であった。

これらの予備的な知見は、VCDの真髄である吸気異常はCOPDでは一般的であり、VCDは「目の前で」起こっている可能性があることを示している。 真の "VCD "を有するかどうかは、臨床的な状況に応じて、それに見合った症状を伴う吸気性声帯運動の異常が必要であることを考慮して、さらに研究を進める必要がある。

この知見は、少なくとも一部のCOPD患者ではVCDが症状を複合化させる可能性があることを示唆しており、この点についても今後の研究が必要である。

喘息を対象とした筆者等の先行研究では、気道閉塞とそれに伴う呼吸機能障害が多くの患者で喉頭活性化を引き起こし、VCDを引き起こす可能性が示唆されている。この病態生理学は、COPDにおける呼吸機能障害の有病率が高いことを考えると、COPDにも当てはまるかもしれない。 また、 他の説明も可能である。例えば、COPDでは機能的な呼気喉頭変化が報告されているが、運動時に呼気喉頭閉鎖を伴うものであり、これは正の呼気終末圧を発生させるもっともらしい生理的メカニズムであるかもしれない。一般的に鼓膜閉鎖は異常であると考えられているが、声帯の閉鎖はCOPDにおける代償的な戦略の一部である可能性があるがまだ解明されてない。

なぜCOPDでは声帯の鼓膜閉鎖とVCDが疑われてこなかったのか？いくつかの可能性が考えられるが、COPD患者は（診断の一部として）呼吸機能が低下しており、そのために息切れの原因とされてきた。さらに、COPDの症状は治療不応のことが多く、対照的に喘息は、（ほとんどの場合）肺機能が正常であることが特徴であり、息切れが治療に反応しない場合には、早期にVCDを疑うことができた。

総括すれば、この知見は、長い間無視されてきた気道の重要な部分である「中気道」の重要性を浮かび上がらせたものである。

この予備データの解釈には、考慮すべき重要な側面がある。　
喘息患者を除外するように注意が払われたが、少数の患者が含まれている可能性がある。　 
 COPD患者の慎重な再審査では、喘息の証拠は見つからなかった。　
 すべての患者は喫煙者（両COPD群とも40パック年以上）であり、肺機能に障害があり、呼吸器専門医によるCOPDの診断と治療を受けていた。　
また、COPD群は健康な対照群よりも高齢であった。　年齢はVCDとは関係がないので、この要因が今回の所見を説明するとは考えにくいと思われる。
最後に、吸気閉鎖の検出に使用したアルゴリズムの初期バリデーションを喘息で行った。

まとめると、COPDと共存する鼓膜性声帯閉鎖症は息切れを増幅させ、薬理学的治療や他の治療を鈍らせる可能性があることが報告されている。

COPD:呼吸リハビリテーションは退院後すぐに始めましょう 予後改善

 2016 Cochrane meta-analysisや最近のメタアナリシスでは退院後すぐの肺リハビリテーション開始が予後改善に寄与するというが、急性増悪後3−4週間胃内開始推奨するガイドラインがある

• Puhan MA, Gimeno-Santos E, Cates CJ,Troosters T. Pulmonary rehabilitation followingexacerbations of chronic obstructive pulmonarydisease.Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD005305. doi:10.1002/14651858.CD005305.pub4
• Ryrsø CK, Godtfredsen NS, Kofod LM, et al.Lower mortality after early supervised pulmonaryrehabilitation following COPD-exacerbations:a systematic review and meta-analysis.BMC Pulm Med. 2018;18(1):154. doi:10.1186/s12890-018-0718-1

退院直後のリハビリテーション開始を後押したいというような趣旨？

後顧的研究なので　エビデンスは限定的


Association Between Initiation of Pulmonary Rehabilitation After Hospitalization for COPD and 1-Year Survival Among Medicare Beneficiaries
Peter K. Lindenauer, et al.
JAMA. 2020;323(18):1813-1823. doi:10.1001/jama.2020.4437
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2765730

キーポイント

質問：質問 慢性閉塞性肺疾患（COPD）の入院後の肺リハビリテーションの開始は生存率の向上につながるか？

知見： COPDで入院後に退院したメディケア受給者197 376人を対象としたこのレトロスペクティブ観察研究では、退院後3ヵ月以内に肺リハビリテーションを開始した場合、それ以降に肺リハビリテーションを開始した場合としなかった場合を比較して、1年後の死亡リスクの低下と有意に関連していた（ハザード比、0.63）

意義：これらの所見は、COPDの入院後の肺リハビリテーションに関する現在のガイドラインの推奨を支持するものであるが、交絡が残存する可能性があり、さらなる研究が必要である。

要約：

意義：COPD急性増悪後の肺リハビリテーション開始は生存率改善と相関することがメタアナリシスにて示唆されている。ただ、被検患者数は小さく、heterogeneityは高い。現行ガイドラインでは患者は退院後肺リハビリテーション参加推奨している

目的 退院後90日以内の肺リハビリテーション開始と1年後の生存率の関連性を決める

デザイン、セッティング・被験者　後顧的inceptionコホート研究は2014年に米国の4446の急性期病院でCOPDのために入院した有料サービスのメディケア受給者の請求データを使用。追跡調査の最終日は2015年12月31日

暴露　退院後90日以内肺リハビリテーション開始

主要アウトカムと測定項目　プライマリアウトカムは1年時点での全死亡率

他院から脂肪までの期間を肺リハビリテーション時間変化暴露のCox回帰にてモデル化、死亡率、アンバランスな特性補正と入りハビリテーションのpropensity補正した。

付加解析は呼吸リハビリテーションタイミングと死亡率の関連性、完遂セッション数と死亡率の関連性も評価

結果　197,376名の患者(平均年齢 76.9歳、 女性 58.6% 115,690名)のうち、退院時90日内の肺リハビリテーション開始 2721(1.5%)

退院後1年以内死亡 38,302(19.4%)で、90日内肺リハビリテーション開始 7.3%、90日移行肺リハビリテーション開始もしくは開始無しの死亡は 19.6%

90日内肺リハビリテーション開始は1年時点での死亡率低下と有意相関 (絶対的リスク差 [ARD], –6.7% [95% CI, –7.9% to –5.6%]; ハザード比 [HR], 0.63 [95% CI, 0.57 to 0.69]; P < .001)

肺リハビリテーションの開始は、

開始日から30日以内の範囲で死亡率の低下と有意に関連していた　 (ARD, –4.6% [95% CI, –5.9% to –3.2%]; HR, 0.74 [95% CI, 0.67 to 0.82]; P < .001) 

退院後61−90日でも有意相関　(ARD, –11.1% [95% CI, –13.2% to –8.4%]; HR, 0.40 [95% CI, 0.30 to 0.54]; P < .001)

セッション3付加毎に有意に死亡リスク低下　(HR, 0.91 [95% CI, 0.85 to 0.98]; P = .01)

結論と知見　COPDで入院した有料メディケア受給者において、退院後3ヶ月以内に肺リハビリテーションを開始することは、1年後の死亡リスクの低下と有意に関連していた。これらの知見は、COPDの入院後の肺リハビリテーションに関する現在のガイドラインの推奨を支持するものであるが、交絡が残存する可能性があり、さらなる研究が必要である。

き

Covid-19と糖尿病

Covid-19は糖尿病の人は罹患しやすい・・・という推定は妥当なところだと誰しも思う。しかし、メタアナリシスでも明確に出るはず・・・と思いきや、実際さほどクリアカットな結果では無いという印象

だが、私の印象とは違い

本研究では、2019-nCoV患者の糖尿病有病率が体系的に評価されている。本研究は、2019-nCoV患者の糖尿病有病率を報告した最初の研究であることが確認された。2020年2月25日までのPubMed、Embase、Web of Science、Medlineを検索したところ、研究者は本研究に含めるべき9つの論文を特定した。プールされたDMの有病率は9％であった。研究者らは、2019-nCoVを有する重症患者と2019-nCoVを有する中等度患者では、DMの有病率が有意に高いことを観察した。この知見は、将来的に2019-nCoVの普及を制限するために有益である可能性がある。

と結論づけている。故に、この結果がいろんなところで引用されると思うのだが・・・内用をみるとちょっと疑問あり

糖尿病罹病率は加齢と共に増加し、その影響を差し引かなければならない

そもそも、糖尿病有無という二分割が果たして妥当なのだろうか？
コントロール不良や合併症・併存疾患や罹病年数など按分しなくてよいのか・・・など考えるとさほどクリアカットではない




Prevalence of diabetes mellitus in 2019 novel coronavirus: a Meta-analysis
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108200
Diabetes Research and Clinical Practice
Available online 12 May 2020, 108200
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168822720304502
Diabetes Research and Clinical Practice

合計9編の論文が適格基準を満たした。プールされたDMの有病率は9％（95％CI 6％～12％）であった。これらの研究におけるDMの有病率には明らかな不均一性（I2 65％、p=0.004）があった。2019-nCoVの中等度患者におけるDMの有病率は7％（95％CI 4～10％）であった。2019-nCoVの重症患者におけるDMの有病率は17％（95％CI 13％～21％）であった。2019-nCoVの重症患者におけるDMの有病率は、2019-nCoVの中等度患者におけるDMの有病率よりも有意に高かった（OR 2.49、95％CI 1.70～3.64）

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肥満の増加や人口の高齢化により、DMの有病率が上昇している。
糖尿病と感染症には密接な関係があった。 以前の研究では、DM患者は下気道感染症（上気道感染症ではない）や尿路感染症を発症しやすいことが示されていた。
別の研究では、糖尿病患者は糖尿病のない患者と比較して、感染症で入院する可能性が高いことが示された。以前の研究では、2型糖尿病の高齢者では感染症がより深刻であることが示された。
97の前向きコホート研究のメタアナリシスでは、糖尿病患者は糖尿病のない患者と比較して、全死因による死亡リスクが高いことが示された。
先行研究では、中国における2型糖尿病の有病率は45～54歳で7.3％（95％CI 5.8～8.7％）、55～64歳で11.0％（95％CI 9.0～13.0％）であった。
別の研究では、年齢標準化された全糖尿病有病率は9.7％（男性10.6％、女性8.8％）で、2019-nCoV患者のDM有病率（9％、95％CI 6～12％）や2型糖尿病の全有病率（9.1％）と同様であった。
糖尿病の有病率は60歳以上の年齢層で20.4％であり、年齢中央値が56.5歳の2019-nCoV重症患者のDM有病率（17％、95％CI 13％～21％）よりもわずかに高かった

しかしながら、この研究にはいくつかの限界がある。
第一に、含まれる研究の多くがアウトカム解析のために参加者を異なるグループに分けていなかったため、我々はサブグループ解析を行っていない。
第二に、今回のメタアナリシスでは、すべての研究がレトロスペクティブであり、明らかな不均一性を有していたため、この問題を解決するために、メタアナリシスではランダム効果を採用しました。
 第三に、本研究は対照群を含まない単群メタアナリシスであるため、因果関係の判定が困難である。
第四に、含まれている研究はすべてレトロスペクティブ研究であり、そのほとんどが年齢群を持たないため、因果関係の判定が困難である。

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