2020年7月17日金曜日

ベンペド酸:ACLY small molecule inhibitor 治療効果安全性システマティック・レビュー

" (LDL-C)を生涯にわたって1mmol/l減少させると、動脈硬化性CVDの潜在的リスクを50%以上低下させる可能性がある"ということらしいが


高コレステロール血症薬剤はスタチン以外、効果・高価の面でなかなか使いにくいというのがホントの所 

これも、お高そうな薬剤

ベンペド酸 – スタチン不耐患者のアンメットニーズを満たす。脂質代謝異常症治療における期待ベンペド酸
https://dresources.jp/archives/2245

低分子薬のベンペド酸は、スタチンのターゲットであるHMG-CoA還元酵素よりも、コレステロール合成経路の上流でATPクエン酸リアーゼを阻害することによりLDLを低下させる。ベンペド酸そのものはプロドラッグで、肝臓に存在する極長鎖アシルCoAシンテターゼ1による活性化を必要とする。ほとんどの末梢組織にはこの酵素は存在しないため、ペンベド酸の活性の発現は肝臓に限定される。
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/nejm/201904/560448.html

ということを踏まえ・・
以下の論文の序文

Bempedoic acid (8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid; ETC-1002; Esperion Therapeutics, Ann Arbor, MI) is a first-in-class small-molecule inhibitor of ATP citrate lyase (ACLY), a key enzyme that supplies substrate for cholesterol and fatty acid synthesis.
ACLY is essential for growth and development, such that homozygous knockout (Acly−) in mice is embryonic lethal, indicating non-redundancy during development .  By inhibiting ACLY, bempedoic acid induces LDL receptor upregulation and stimulates the uptake of LDL particles by the liver, which contributes to reduction of LDL-C concentration in the blood. 
Bempedoic acid is administered orally once a day, is quickly absorbed in the small intestine, and has a half-life ranging from 15 to 24 hours . It is a prodrug that is activated by very long-chain acyl-CoA synthetase 1, an enzyme that is synthesized only in the liver. Even though bempedoic acid acts on the same pathway as statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors), the lack of the activating enzyme in skeletal muscle may prevent the muscular adverse effects associated with statins . For this reason, bempedoic acid may represent a novel treatment to reach LDL-C goals for statin-intolerant patients .




Efficacy and safety of bempedoic acid for the treatment of hypercholesterolemia: A systematic review and meta-analysis
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003121 July 16, 2020
https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003121


背景
ベンペド酸は、ガイドラインで推奨されているファーストイン分類の脂質低下薬剤で、この目的はヒトの血中脂質への平均的高価と安全性特性を評価

方法と所見
ベンペド酸(PROSPERO:CRD42019129687)に関する第II相および第III相ランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析を実施PubMed(Medline)、Scopus、Google Scholar、Web of Scienceのデータベースが、言語制限なしで、開始から2019年8月5日まで検索。
 26のアーム(アクティブアーム[n = 2,460]、コントロールアーム[n = 1,328])で構成される10のRCT(n = 3,788)を含めた。

 脂質および高感度C反応性タンパク質(hsCRP)血清濃度の変化の効果サイズは、平均差(MD)および95%信頼区間(CI)として表示
安全分析のために、オッズ比(OR)と95%CIは、Mantel–Haenszel methodを使用して計算

ベンペド酸は以下と関連

  • 総コレステロールを有意に減少(MD -14.94%; 95%CI -17.31%、-12.57%; p  <0.001)
  • non-HDL cholesterol(MD -18.17%; 95%CI -21.14%、-15.19 %; p <0.001)
  • LDL cholesterol(MD -22.94%; 95%CI -26.63%、-19.25%; p  <0.001)
  • LDL 粒子数(MD -20.67%; 95%CI- 23.84%、-17.48%、p  <0.001)
  • アポリポタンパク質B(MD -15.18%; 95%CI -17.41%、-12.95%; p  <0.001)
  • HDL cholesterol(MD -5.83%; 95%CI -6.14 %、-5.52%; p  <0.001)
  • HDL 粒子数(MD -3.21%; 95%CI -6.40%、-0.02%; p = 0.049)
  • hsCRP(MD -27.03%; 95%CI −31.42%、− 22.64%、p  <0.001)

  •  ベンペド酸はトリグリセリドレベルを大幅に変化せず(MD -1.51%; 95%CI -3.75%、0.74%; p = 0.189)、超低密度リポタンパク質粒子数(MD 3.79%; 95%CI -9.81%、17.39%; p = 0.585)、およびアポリポタンパク質A-1(MD -1.83%; 95%CI -5.23%、1.56%; p = 0.290)も同様
    ベンペド酸による治療は、
    • 治療中止のリスクの増加(OR 1.37; 95%CI 1.06、1.76; p = 0.015)
    • 血清尿酸値の上昇(OR 3.55; 95%CI 1.03、12.27; p = 0.045)
    • 肝臓酵素の上昇(OR 4.28; 95%CI 1.34、13.71; p = 0.014)
    • クレアチンキナーゼ増加(OR 3.79; 95%CI 1.06、13.51; p = 0.04)
    と関連
    ただ、糖尿病新規発症リスク、増悪リスク減少と関連(OR 0.59; 95% CI 0.39, 0.90; p = 0.01)
    このメタ分析の主な制限は、研究に関与する比較的少数の個人に関連しており、多くの場合、短期または中期でした。



    結論
    ベンペド酸が脂質プロファイルとhsCRPレベルおよび許容可能な安全プロファイルに好ましい影響を与えることを示している。長期的な安全性を調査するには、さらに適切に設計された研究が必要

    0 件のコメント:

    コメントを投稿

    noteへ実験的移行

    禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note