抗コリン薬：認知症発症と認知機能低下

確固たるエビデンスではないが、抗コリン薬による認知症発症と認知機能低下に関する疑念は深まっている

素人からみると、認知症リスクとは相関するが、MCIとは相関しないというのはどういうことなのだろう？　MCI基準の不備？　あるいは、抗コリン薬の認知機能への影響が大きすぎてMCIをすっ飛ばして認知症へ急激に進行するため？

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抗コリン薬が認知機能に及ぼす長期的な影響を最終的に明らかにするために、抗コリン薬と高齢者の認知症、軽度認知障害、認知機能低下のリスクとの関連を検討するために、システマティックレビューおよびメタアナリシスを実施した。
この目的のために、2002年1月から2018年4月までに発表された≧12週間の追跡期間を持つ関連研究を同定した。この解析には、26研究、621,548人の参加者が含まれていた。

観察研究からの知見は、抗コリン薬の使用と相関して認知症の発生率と認知機能の低下が増加していることを示した。
研究はバイアスのリスクが大きい観察研究であったため、専門家は因果関係を結論づけることはできなかった。長期使用の管理の指針とするためには、質の高い研究からのより強力なエビデンスが必要である。



Anticholinergic drugs and incident dementia, mild cognitive impairment and cognitive decline: a meta-analysis
Nina T Pieper, et al.
Age and Ageing, afaa090,
https://doi.org/10.1093/ageing/afaa090
Published: 29 June 2020 Article history
https://academic.oup.com/ageing/article/doi/10.1093/ageing/afaa090/5864119

背景

抗コリン作用を有する薬剤の使用が認知機能に及ぼす長期的な影響は不明のままである。

方法

高齢者集団における抗コリン薬と認知症、軽度認知障害（MCI）、認知機能低下のリスクとの関係について、システマティックレビューとメタアナリシスを実施した。2002年1月～2018年4月の間に発表された研究で、強い抗コリン薬曝露と研究アウトカム測定との間に≧12週の追跡期間があるものを同定した。認知症およびMCIのアウトカムについて、抗コリン薬のいずれか、少なくとも短期（90日以上）または長期（365日以上）の抗コリン薬使用を報告した研究の調整オッズ比（OR）と、認知機能低下アウトカムについてのグローバル認知テストスコアの標準化平均差（SMD）をプールした。統計的不均一性はI2統計量を用いて、バイアスのリスクはROBINS-Iを用いて測定した。

結果

26の研究（621,548人の参加者を含む）が包含基準を満たした。抗コリン薬の「いづれかの」使用も認知症の発症と関連していた（OR 1.20、95％信頼区間[CI] 1.09-1.32、I2 = 86％）。
短期および長期の使用も認知症の発症と関連していた（OR 1.23、95％信頼区間[CI] 1.17-1.29、I2 = 2％、OR 1.50、95％CI 1.22-1.85、I2 = 90％）。
｢いづれかの」抗コリン薬の使用は認知機能の低下と関連していた（SMD 0.15；95％CI 0.09-0.21、I2 = 3％）が、MCIについては統計学的に有意な差を示さなかった（OR 1.24、95％CI 0.97-1.59、I2 = 0％）。

結論

抗コリン薬の使用は、観察研究において認知症の発症率と認知機能の低下の増加と関連している。しかし、研究はバイアスのリスクがかなりある観察研究であったため、因果関係はまだ推測できない。長期使用の管理の指針とするためには、質の高い研究からのより強力なエビデンスが必要である。

抗コリン薬のいずれか、少なくとも短期および長期の確定的な抗コリン薬使用による認知症のオッズ比のメタ解析。任意の使用については1-90、91-365、366-1095および>1095日用量、短期使用（90日以上）については91-365、366-1095および>1095日用量、長期使用（365日以上）については366-1095および>1095日用量については公表されている調整済みORの逆分散加重平均として推定された^OR（95％CI）。

ǂOR (95% CI) estimated as the inverse variance weighted average of the published adjusted ORs for exposures of 90–364, 365–1459 and >1460 daily doses for short-term use (90+ days) and of 365–1459 and >1460 daily doses for long-term use (365+ days). *The Cai 2013 estimate is for 60+ days use versus <60 1-year="" 2006="" 2016="" 6="" a="" ancelin="" and="" as="" at="" baseline="" consecutive="" days="" estimated="" every="" follow-up="" for="" gomm="" long-term="" nbsp="" prescription="" quarter="" quarters.="" span="" use="">**OR (95% CI) estimated as the inverse variance weighted average of the published adjusted ORs for exposures of oxybutynin, solifenacin and tolterodine. Abbreviations: n, number of dementia cases; N, number of participants.

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LAMAの認知症への影響は？

Pharmacokinetic-related factors

The pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of inhalational anticholinergics play an important role in the efficacy and safety profile of these agents. All the inhaled agents result in less systemic exposure compared with agents that are taken orally or intravenously. This leads to a wider therapeutic index and excellent tolerance profile for all the inhalational medications. All the currently available anticholinergics are water-soluble agents and hence have limited penetration across biological membranes. When given in the inhaled form, they have reduced systemic absorption and are less likely to cross the blood–brain barrier. Table 1 provides the characteristics of inhaled anticholinergic agents currently approved for use in the treatment of COPD.9

Tiotropium is the first long-acting inhalational anticholinergic to be approved by the FDA for use in COPD. The systemically absorbed tiotropium is mainly eliminated by the urinary tract. Further, the renal clearance of tiotropium exceeds the creatinine clearance, which suggests the presence of active secretion into kidney tubules. Thus, renal impairment may affect its elimination and its safety profile.

Aclidinium is metabolized rapidly by plasma esterases, resulting in a very low maximum plasma concentration and thus low systemic exposure. Aclidinium is eliminated as its metabolite in urine (close to two-thirds of a dose) and in feces (close to one-third of a dose). Renal and liver clearances play minor roles in the total clearance of aclidinium bromide from plasma and dose adjustment is not needed. The residence time of aclidinium in the muscarinic acetylcholine M2 receptor is short and may explain the favorable cardiovascular profile.

Drug Healthc Patient Saf. 2013; 5: 49–55
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3596125/


血中維持時間の長いチオトロピウムに関して

Local concentrations in the lung are not known, but the mode of administration suggests substantially higher concentrations in the lung. Studies in rats have shown that tiotropium does not penetrate the blood-brain barrier to any relevant extent.

https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-tiotropium-bromide-161125-pi-01.pdf

ということで、吸入LAMAに関しては脳への直接影響は乏しいと思われる

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ちなみに、眼科の先生各位におかれましては、「緑内障」という病名を安易に使わず、「閉塞隅角緑内障」なのかどうか確実に患者に説明いただきたい！

抗コリン薬の禁忌「緑内障」等の見直しについて
https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/000529725.pdf

閉塞隅角緑内障になりやすい患者において気付かないまま発作を起こすかもしれない。開放隅角緑内障の患者では，急性の眼圧上昇は通常では認められない。開放隅角緑内障の患者では，アトロピンのような薬剤は一般に安全に使用できる。緑内障を適切に加療されている場合，更に安全に使用できる。」と記載されている。