Summary of renin–angiotensin–aldosterone system interplay with lung injury and disease
- SARS-CoVは感染中ACE2の表面の遺伝子発現減少
- ACE2活性の低下は、悪循環の中でAng IIの増加とACE2のさらなるダウンレギュレーションをもたらし、急性肺障害を促進する。
- 主な侵入経路はACE2が関与しているが、他の受容体が、これと関連無く独立してSARS-CoV感染を媒介する可能性がある
ACE: angiotensin-converting enzyme; Ang II: angiotensin II.
Understanding the renin–angiotensin–aldosterone–SARS-CoV axis: a comprehensive review
Nicholas E. Ingraham, et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000912;
DOI: 10.1183/13993003.00912-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000912
レビューでは、RAAS-CoV軸に関する知識の現状（SARS-CoVに関する先行研究から得られた情報）、それが現在進行中のパンデミックとどのように関係しているか、そしてこれらの知見がエビデンスに基づいた方法で次のステップを導く可能性があるかを探っている。
観察事項
本レビューでは、急性肺障害におけるRAAS-CoV軸の役割、およびこの軸の薬理学的修飾の効果、リスク、および利点について論じている。RAAS阻害薬の様々な側面を活用して、間接的なウイルス誘発性肺損傷を緩和する機会があるかもしれない。このような修飾が疾患を悪化させる可能性があることが懸念されている。現在までの関連する前臨床試験や実験モデルでは、RAAS-CoV軸の阻害が肺損傷と生存率の両方に保護効果をもたらすことが確認されているが、SARS-CoV-2におけるRAAS修飾の役割に関する臨床データはまだ限られている。
結論
SARS-CoV-2に対する治療法として提案されているのは、主にウイルスの微生物学的研究に焦点を当て、ウイルス細胞傷害の抑制を目的としたものである。これらの治療法は有望ではあるが、即効性がない可能性があり、また、有効性の期間も未回答のままである。別のアプローチとしては、罹患率や死亡率につながるウイルスによって引き起こされる特定の下流の病態生理学的効果を調節することである。我々は、RAASをベースとした介入の有効性に関する臨床的な平衡を支持する証拠が多数存在し、COVID-19の急性肺損傷に対するRAAS-CoV軸の阻害を評価するための多施設無作為化比較臨床試験の必要性が差し迫っていることを提案している。
The RAAS in states of health
<略>
The RAAS in cardiovascular disease
<略>
The RAAS in pulmonary disease
- 慢性肺疾患
COPDにおいて、ARB治療を受けた患者（ACEi投与患者と比較して）は、重度の増悪が少なく、全体的に増悪が少なく、死亡率が低く、機械的換気の必要性が低く、入院回数が少なかった [71]。さらに、肺炎で入院する前および入院中にARBを投与されていた65歳以上の患者は、そのような治療を受けていない患者と比較して死亡率が減少していた [72]。
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- 急性肺損傷
Ang II/AT1受容体経路を介したRAAS活性化は、炎症[50]、血管透過性増加[47]、および重度の肺損傷[10、33]を引き起こすが、ARBはこれらの変化を有意に減衰させる[47-50]。重要なことに、高濃度の Ang II が存在するだけで、ACE2 の発現がさらに調節され、調節された Ang II/AT1 受容体活性につながることがある[73]。マウスでは、ロサルタンは肺障害のプロモーターである可溶性エポキシドヒドロラーゼの Ang II 関連の増加を抑制することで死亡率を低下させた [74]。人工呼吸器関連肺損傷の動物モデルでは、ロサルタンが Ang II 活性と AT1 受容体の発現を緩和することが示されている[75-77]。ほとんどの研究では前処理動物モデルを含むが、レスキューモデルでも ACE2 レベルの回復、動脈性酸素緊張 (PaO2) の低下の鈍化、肺損傷の軽減などの効果が示されている [49]。
ヒト患者では、遺伝的コホート研究により、RAASと急性肺損傷との関係についてのさらなる洞察が得られている。Jerngら[78]は、ACE遺伝子の多型がARDSの転帰と関連していることを発見した。これらの知見はAdamzikら[79]によって裏付けられており、ACE DD遺伝子型（ACE活性の増加と関連している）の患者はARDSに関連した死亡リスクが最も高い（ハザード比5.7）と同定されている。RAAS阻害とARDSとの関連を評価した他のヒトの研究は観察的なものである。Kimら[80]は、ACEiまたはARBを服用しているARDS患者は、RAAS阻害剤を服用していない患者と比較して生存率が高いことを明らかにした。2010年に行われた急性呼吸不全患者を対象とした無作為化対照試験の二次解析では、急性呼吸不全エピソード後の退院時にACEi/ARBを投与することで、1年死亡率が44％減少することが示唆されている[81]。さらに最近では、Hsiehら[82]は、ARBまたはACEi治療を受けている敗血症患者（ショックを伴う場合と伴わない場合）では、病院死亡の調整オッズが低いことを観察した。Mortensenら[83]はまた、入院前にARBを服用している患者では病院死亡のオッズが58％減少することを示した。これらのデータに基づいて、ARDSにおけるACEiとARBの潜在的な利点をさらに解明することが求められている[84]。しかし、この論文を執筆した時点では、このトピックに関する無作為化対照試験は、査読付き文献やClinicalTrials.govレジストリでは確認されていない。
- 肺炎
インフルエンザおよび他のタイプの肺炎はRAAS軸と相互作用する可能性があるが、動物およびヒトの両方の研究は、特に特定のインフルエンザ株の場合にRAASに明らかな間接的影響を及ぼすことを示している。これまでの研究では、Ang IIレベルが未分化のインフルエンザ患者の死亡率を予測することが示唆されており[85]、入院中のRAAS阻害薬治療の継続は、ウイルス性肺炎症例の病院死亡率および挿管のオッズの低下と関連している[86]。RAASは他のウイルス性肺炎にも意味を持つ可能性があり、Guら[87]は、RSウイルスの小児は健康な小児に比べてAng IIレベルが高い傾向にあることを発見した。この観察に基づいて、彼らは前臨床マウスモデルにおいて、呼吸器性合胞体ウイルス感染に対する組換えACE2療法の有用性を示した。
重要なことに、H7N9およびH5N1インフルエンザは、ACE2のダウンレギュレーション、Ang IIのアップレギュレーション、およびAT1受容体誘導性肺障害を介して肺障害を引き起こすことが示されている[88、89]。H5N1 および H7N9 のマウスモデルでは、ロサルタン投与によりインターロイキン（IL）-6 の減少、肺水腫、肺損傷および死亡率の低下が示された[89, 90]。しかし、ロサルタンが肺損傷を防ぐメカニズムは RAAS 経路のみに存在するとは限らない [50]。Liu ら [91] は、ロサルタンが肺樹状細胞の活性化を阻害することを示唆している。肺炎ラットを対象とした研究では、AT1 受容体遮断薬は AT1 受容体のダウンレギュレーションを伴わないメカニズムで好中球の活性化を抑制した[92]。このような研究では、ロサルタン投与による微生物クリアランスの低下が懸念されていた。これとは対照的に、実際にロサルタン投与による肺損傷モデルでは、ウイルス負荷の減少 [90] と細菌クリアランスの増加 [50] が示されている。これらの相互作用の複雑さを考えると、これらの関係をさらに解明するためには、今後の調査が必要である。
Controversies regarding the causative role of ACE2 in COVID-19
<略>
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