ARIC研究コホート：HDLは感染予防的？

HDL値と宿主免疫の関連性

Major Lipids and Future Risk of Pneumonia: 20 year Observation of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Cohort

Sangmee Sharon Bae, et al.

Am J. Med.Published:August 15, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.07.022

https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30698-7/fulltext

背景

循環脂質は免疫応答の重要な調節因子として関与しており、脂質レベルの変化は感染症の重症度と相関している。しかし、将来の感染リスクに関する脂質レベルの長期的な予後予測は不明のままである。本プロジェクトは、ベースラインの脂質レベルが将来の重症感染症リスクと関連しているかどうかを調べることを目的としている。

方法

追跡期間の中央値が 20 年以上の米国の大規模なコミュニティベースの縦断的コホートである Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究から選ばれた 13,478 人を対象に、レトロスペクティブ解析を行った。肺炎による最初の入院は、病院の退院記録から同定した。Cox比例ハザードモデルを用いて、ベースラインの主要脂質レベル（総コレステロール、LDL-C、HDL-C、トリグリセリド）と肺炎の初回入院までの期間との関連を評価した。

結果

合計1969人（14.61％）の参加者が、追跡期間中央値21.5年の間に肺炎による入院を経験した。肺炎による入院のハザード比（HR）は、ベースラインのHDL-Cが10mg/dl増加するごとに0.90（95％CI 0.87-0.92）、ベースラインのトリグリセリドが10mg/dl増加するごとに1.02（95％CI 1.02-1.03）であった。HDL-Cとトリグリセリドはともに多変量調整後も肺炎による入院の有意な予測因子であった。このような関連は、ベースラインのLDL-Cまたは総コレステロール値では認められなかった。

 

結論

ベースラインのHDL-C値の低下とトリグリセリド値の上昇は、米国の大規模な縦断的コホートにおいて、長期的な肺炎による入院リスクの増加と強く関連していた。

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序文翻訳文

血漿脂質レベルは、アテローム性動脈硬化症や冠動脈性心疾患の病態において長い間研究されてきた(1)。しかし、血漿脂質およびリポタンパク質が宿主免疫においても重要な役割を果たしているという証拠が増えてきている(2-4)。細菌、ウイルス、寄生虫感染症の患者では血漿脂質レベルが変化しており(5-7)、脂質レベルの変化の程度は感染症の重症度と相関している(8、9)。活発な感染症患者を対象とした研究では、高密度リポタンパク質（HDL）と総コレステロール濃度が抑制されているのに対し、トリグリセリド濃度は上昇していることが示されています（10, 11）。

特にHDLは自然免疫応答に積極的に関与していることが示唆されています(4, 12)。先行する観察研究では、HDLコレステロール（HDL-C）と将来の感染症リスクとの間に保護的な関連性が示唆されています（2-7、12-20）。HDLは補体活性化と急性炎症反応に関与するタンパク質を含む免疫調節性粒子である(12, 21)。しかし、これまでの研究では、主に1回の入院でのHDLレベルに関連した短期的な感染症転帰が報告されており、将来の感染リスクに対する長期的な予後予測の意味合いは不明なままである。さらに、他の主要脂質と免疫応答との関係についての情報は少ない。

今回の研究では、13,000人以上の参加者を中央値で20年以上追跡した米国の大規模な地域密着型プロスペクティブコホートを用いて、ベースラインの主要脂質レベルが、肺炎の入院によって測定される将来の重篤な感染症リスクと関連しているかどうかを明らかにした。このプロジェクトの意義は、一般集団における重篤な感染症の予防のための潜在的なターゲットとして脂質プロファイルを同定することにある。

考察一部

今回の研究は、ベースラインのトリグリセリド値の上昇と将来の感染症リスクとの間に強い有意な関連があることを示した、一般集団を対象とした初めての大規模研究である。トリグリセリド値が高い患者は心血管系死亡のリスクが高く（38）、トリグリセリド値を下げると虚血性イベントの有意な減少につながる（39）。しかし、炎症状態に関するトリグリセリドレベルの影響は、研究間であまり一貫性がない。いくつかの研究では急性感染症時にトリグリセリドレベルが上昇することが示されているが（10、11）、デンマークの研究を含む他の研究では、トリグリセリドレベルと感染症の転帰との間に有意な関連はないことが示されている（6、20）。ほとんどの研究はサンプルサイズとフォローアップ期間が限られている。デンマークの研究では、多変量調整後のトリグリセリド値は感染症リスクとは関連していなかった。我々の研究では、トリグリセリド値の上昇は多変量調整後も肺炎による入院リスクの上昇と強く関連していることが示された。今回の研究は、他の研究では行われていなかった食後のトリグリセリドへの影響の可能性を排除して、空腹時の脂質プロファイルを厳密に測定できたことも強みとなっている。

以前の研究では、高トリグリセリド血症患者や急性炎症状態の患者では、HDL-Cの組成がより高いトリグリセリド含量を持つように変更されていることが示されている(40)。このようなトリグリセリドを多く含むHDL-C粒子は、その抗酸化機能を含む機能特性に異常があるように見える(41)。ここでは、各トリグリセリド四分位内のHDL-C四分位に応じて肺炎リスクを評価したところ、すべてのトリグリセリド四分位において、高HDL-Cは一貫して肺炎リスクの低下と関連していることがわかった。このことは、HDL-Cが宿主の免疫応答において保護的な役割を果たしているという先験的な仮説を支持するものである。興味深いことに、トリグリセリドの四分位が最も高い被験者では、HDL-Cの四分位にかかわらず、肺炎のリスクが有意に高かった。我々は、トリグリセリドの四分位が最も高い被験者は、トリグリセリドの濃縮によりHDL機能が変化した被験者であり、HDLレベルそのものよりも影響力があるのではないかと推測している。トリグリセリド富化リポ蛋白質が宿主免疫応答をどのように調節するかをよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

現在の脂質修飾療法は心血管イベントの予防に主に用いられているが、今回の知見は、将来の感染症の予防にも有益であることを示唆している。今回の所見では、HDL-Cまたはトリグリセリドレベルを修飾する薬剤を開始することで、将来の感染症のリスクが低下することを確認することはできないが、心血管系の予防以外の理由から、健康的な脂質プロファイルを維持することが推奨されている。さらに、脂質レベルを修飾する非脂質製剤を処方する際には、可能であれば、特に将来の感染症のリスクが高い患者において、HDL-Cを増加させる薬剤を検討してもよいであろう。HDL-Cを増加させることの絶対的な利点は、トリグリセリドレベルが極端に高くない患者ではより大きくなる可能性が高い。

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参考文献 ;https://journals.lww.com/co-lipidology/Citation/2018/12000/Emerging_roles_of_HDL_in_immune_function.11.aspx

A clear role for HDL in mitigating infectious agents is demonstrated by the transport of the trypanosome lytic factor lipopolysaccharide, and the inhibition of leukemogenic endogenous C-viruses

HDL species have been shown to transport a number of biologically active lipid species, notably sphingosine-1-phosphate (S1P). 

HDL-S1P transport is highly associated with vasoprotection and antithrombotic activities, and HDL-S1P levels are inversely correlated with cardiovascular  disease[9]. 

Elegant studies have demonstrated that HDL transport microRNAs and deliver them in a directed manner to recipient cells, impacting gene expression  and inflammation, indicating that HDL have a role in endocrine signaling at multiple levels of regulation. 

HDL interact with monocytes and macrophages to affect the expression of cytokines and other stimulatory factors, contributing to the anti-inflammatory properties of HDL [11]. 

Recent work now indicates HDL transport cytokines, establishing a novel mechanism for regulating the inflammatory and immune activities [12&&,13].

HDL frequently remodel in response to environmental cues and transport cargo to recipient cells, likely in a cell-specific manner that is not yet elucidated. 

This process closely emulates the activity of　immune cells, scavenging for foreign substances, sequestering harmful particles, and presenting identifying markers for adaptive response. 

Recent studies　demonstrate that circulating HDL acquire signal　in　glipids ,  microRNAs, and infectious agents, and　deliver these contents to recipient cells to elicit a　physiological response. 

Emerging findings that HDL　also transport cytokines indicate HDL species are　mechanistically involved in mediating immune　responses. It is well appreciated that HDL functions　beyond transporting cholesterol, and accumulating　evidence suggests that HDL have a primary role in　immune function.