MR解析 ：真の動脈硬化・心血管疾患リスクはapoliproteinBのみである

多変量メンデル無作為化（MR）を用いて実施されたリポ蛋白質脂質形質の遺伝的手法を用いて、CHDの病因におけるそれらの役割を比較

なぜこの研究が行われたのか？

• 脂質またはアポリポ蛋白質形質のどちらの形質が優勢であるかについては不確実性があります。
• 脂質や冠動脈性心疾患（CHD）の病因に関与する動脈硬化原性物質を明らかにするだけでなく、その解明が重要で、脂質修正介入の開発時に、脂質あるいはアポリポ蛋白関連特性にさらに焦点を当てる必要がある

 研究者は何をして何を発見したのか？

• 我々は、英国バイオバンクからの最大441,016人の参加者のデータを使用して、リポ蛋白質脂質およびアポリポ蛋白質濃度と確実に関連する遺伝的バリアントを見つけるために、ゲノムワイドな関連解析を行った。これにより、複数の独立した遺伝的変異が同定され、それぞれがLDLコレステロール（220の遺伝的変異）、アポリポ蛋白B（255の遺伝的変異）、トリグリセリド（440の遺伝的変異）、HDLコレステロール（534の遺伝的変異）、アポリポ蛋白A-I（440の遺伝的変異）と非常に強固に関連していた（P ＜ 5 × 10^-8 ）。識別されたこれらの亜種の数百は、我々の知る限りでは新規のものであった。
• メンデル無作為化を用いてこれらの脂質とアポリポ蛋白質の潜在的な因果関係を探索したところ、LDLコレステロール、トリグリセリド、アポリポ蛋白質BがCHDのリスクを増加させ、HDL コレステロールとアポリポ蛋白A-IはCHDリスクを低下させる。
• - これらの脂質とアポリポ蛋白質を一緒に多変量メンデル無作為化で検討したところ、アポリポ蛋白質BのみがCHDのリスクとの間にrobustな関係を保持していることがわかった（他のすべての因子の効果推定値は、null値に対して実質的に減衰するか、方向性が逆転している）。 

これらの知見は何を意味しているのでしょうか？

• 多変量メンデル無作為化を用いた本研究の解析アプローチは、脂質とアポリポ蛋白質との遺伝的関連性を同時に考慮しており、CHDの根本的な要因が何であるかについて、より信頼性の高い洞察を提供してくれるはずである。  
• これらの知見は、我々が調査したリポタンパク質脂質およびアポリポタンパク質のレパートリーの中で、アポリポタンパク質BがCHDの病因に根本的な役割を果たしていることを支持するものである。 

Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis
Tom G. Richardson, et al.
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003062 March 23, 2020

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考察から

これらの知見は、脂質形質と血管疾患に関連するエビデンスベースをどのように強化するのだろうか？
大規模な観察研究、介入研究、および遺伝学的研究は、CHDの病因となるLDLコレステロールを支持している。 近年では、遺伝学的研究により、トリグリセリドも因果関係のある役割を果たしていることを支持する証拠が得られています。LDLコレステロールとトリグリセリドの両方が、それぞれアポリポタンパクB分子を含むアテローム性リポタンパクに担持されている。
最近の研究では、アポリポ蛋白質Bが動脈壁の中膜内膜に捕捉されたアポリポ蛋白質B含有粒子になる ‘response to retention’仮説など、アテローム性リポ蛋白質Bが起こるために必要な存在であることを潜在的に指摘しています。

Schematic of the response-to-retention model of early atherogenesis.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2924812/

 軽度から中等度の高脂血症では、動脈樹の特定の部位にのみ病変が発生することから、ストレスなどの素因刺激が存在することが示唆され、その刺激がアポB保持分子の局所合成を刺激して、これらの部位を特に病変しやすくすることが示唆される（B）。豊富なアテローム性リポタンパク質（すなわち、2 mmol LDLコレステロール/L未満）が存在しない場合の素因刺激は、アテローム形成を引き起こすには不十分である。豊富なアテローム性リポタンパク質の存在下での素因刺激はリポタンパク質の保持(retention)をもたらす(C)。証拠は、凝集が速やかにその後に続くか、または保持プロセスの一部である可能性を示唆している。重要な滞留が起こると、リポ蛋白質の酸化や細胞の走化性などの初期反応のカスケードが起こり、病変の発生につながる（D）。ECは内皮細胞、PGはプロテオグリカン、IELは内部弾性ラミナ、SMCは平滑筋細胞、LpLはリポ蛋白質リパーゼ、SMaseはスフィンゴミエリン酵素、LPはリポ蛋白質を示す。

 我々の研究は、この仮説をサポートするさらなる経験的証拠を提供するために、最近の知見に基づいて構築されていますが、我々の知見は、LDLコレステロールやトリグリセリドが血管疾患で果たす因果関係の役割を否定するものではない。 なぜなら、アポリポ蛋白Bは生理的に孤立して発生するのではなく、常にコレステロールや中性脂肪を伴っているからである。このことから、我々の知見は、脂質を媒介とするアテローム形成に必要なのはアポリポ蛋白質Bであることをピンポイントで示している。
 実際、多変量MRによる我々の知見は、アポリポタンパクBがLDLコレステロールとトリグリセリドのアテローム性効果を発現させるために必要不可欠な要素であることと一致している。