片頭痛：食事療法が高価な薬剤と同等の意義？

プライマリアウトカムで立証できなかったが、カルシトニン遺伝子関連ペプチドのモノクローナル抗体(エムガルディ　エムガルティ（ガルカネズマブ） | 日本イーライリリー株式会社　医療関係者向けサイト　Lillymedical.jp)など、最近承認された片頭痛予防の薬物療法の臨床試験では、プラセボと比較して、介入群で1カ月あたり約2〜2.5日の頭痛が減少されている。

今回の試験では、食事による介入も同等以上の効果が得られることが示唆されたとの捉えられるとのこと

慢性および反復性の片頭痛を持つ成人を対象に、n-3 EPA+DHAとn-6リノール酸の平均量（米国）を含む対照食と比較して、2つの積極的な食事（n-3 EPA+DHAを単独で増加させるもの（H）と、n-6リノール酸を同時に減少させるもの（H-L））の生化学的および臨床的効果を調査した。両食事療法によって、循環中の17-HDHAが増加し、他の抗侵害受容性オキシリピンが変化して、頭痛の痛みの頻度と重症度が減少し、その結果、生活の質に与える頭痛の影響が改善されるという仮説を立てた。さらに、H-L食はH食に比べて、より顕著な生化学的変化と痛みの軽減をもたらすという仮説の検証

Dietary alteration of n-3 and n-6 fatty acids for headache reduction in adults with migraine: randomized controlled trial

BMJ 2021; 374 

doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n1448 (Published 01 July 2021) 

Cite this as: BMJ 2021;374:n1448 

https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1448

【目的】 n-6リノール酸を減らしてn-3系脂肪酸を増やす食事介入が，頭痛の病態に関与する循環脂質メディエーターを変化させ，成人の片頭痛患者の頭痛を軽減するかどうかを明らかにする。

【デザイン】 3アーム、並行群、無作為化、修正二重盲検、対照試験。

米国のアカデミック・メディカル・センターで、16週間にわたり実施。

【参加者】 月に5～20日程度の片頭痛を有する182名の参加者（88％が女性、平均年齢38歳）（67％が慢性片頭痛の基準を満たしていた）。

【介入方法】 エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）、リノール酸を変化させた3種類の食事をコントロール変数として設計。H3食（n=61）：EPA+DHAを1.5g/日に増加させ、リノール酸をエネルギーの約7%に維持、H3-L6食（n=61）：n-3系EPA+DHAを1.5g/日に増加させ、リノール酸をエネルギーの1.8%以下に減少、対照食（n=60）：EPA+DHAを150mg/日未満に維持し、リノール酸をエネルギーの約7%に維持。参加者全員が1日の食物エネルギーの3分の2を占める食品を摂取し、通常のケアを継続した。

【主要評価項目】 主要評価項目（16週目）は、血中の抗侵害受容性メディエーターである17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸（17-HDHA）と、生活の質に対する頭痛の影響を評価する6項目の質問票である頭痛インパクトテスト（HIT-6）であった。頭痛の頻度は、電子手帳を用いて毎日評価した。

【結果】 intention-to-treat解析（n=182）では、H3-L6食とH3食は対照食と比較して、血中17-HDHA（log ng/mL）を増加させた（ベースライン調整済み平均差0.6、95%信頼区間0.2〜0.9、それぞれ0.7、0.4〜1.1）。 

H3-L6群およびH3群で観察されたHIT-6スコアの改善は、統計的に有意ではなかった（それぞれ-1.6、-4.2～1.0、および-1.5、-4.2～1.2）。 

対照食と比較して、H3-L6およびH3食は、1日あたりの総頭痛時間（それぞれ-1.7、-2.5〜-0.9、および-1.3、-2.1〜-0.5）、1日あたりの中等度から重度の頭痛時間（それぞれ-0.8、-1.2〜-0.4、および-0.7、-1.1〜-0.3）、および1カ月あたりの頭痛日数（それぞれ-4.0、-5.2〜-2.7、および-2.0、-3.3〜-0.7）を減少させた。 

H3-L6食は、H3食よりも1ヵ月あたりの頭痛日数を減少させており（-2.0, -3.2 to -0.8）、食事中のリノール酸を低下させることでさらなる効果が得られることが示唆された。 

 

H3-L6食とH3食は、血漿、血清、赤血球、免疫細胞中のn-3およびn-6脂肪酸とそれらの侵害受容性オキシリピン誘導体のいくつかを変化させたが、古典的な頭痛メディエーターであるカルシトニン遺伝子関連ペプチドとプロスタグランジンE2には変化がなかった。

【結論】 H3-L6およびH3への介入は、頭痛の発症に関与する生理活性メディエーターを変化させ、頭痛の頻度と重症度を減少させたが、生活の質を有意に改善することはなかった。

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Trial registration ClinicalTrials.gov NCT02012790

片頭痛の発症における食事性n-3およびn-6脂肪酸の役割

n-3およびn-6脂肪酸は、片頭痛の発症に関与する組織の主要な構成要素であり、痛みを制御するいくつかの生理活性脂質メディエーター（プロスタグランジン、ロイコトリエン、レゾルビン、マレシンなど）の前駆体としての役割を果たしている。これらの脂質メディエーターは総称してオキシリピンと呼ばれている。人間はn-3およびn-6脂肪酸を新規に合成することができないため、これらの脂肪酸とそのオキシリピン誘導体の濃度は食事によって変化する（図）。

食物性n-6系、n-3系脂肪酸およびその oxylipin derivativesと頭痛の発症との関連性を示すメカニズムを提案している。

左上図：現代の工業化された食生活では、n-3系のEPAやDHAを含む食品（例：ヒレや貝類）が少なく、n-6系のLAを含む植物油が多い傾向にある。人間はn-3系およびn-6系の脂肪酸を新たに合成することができないため、食事から摂取する脂肪酸は血液や組織中の存在量に影響を与える。循環血液中にはn-3系およびn-6系脂肪酸のプールがあり、その中には組織の脂肪酸の代用となる赤血球や、炎症を起こした組織に浸潤して神経終末に作用する侵害受容性オキシリピンの直接の前駆体となる免疫細胞が含まれる；

右上図。右上図：n-3系およびn-6系脂肪酸は、髄膜、頭蓋血管、粘膜、三叉神経そのもの、および痛みの処理経路の脂質プール（ミエリン、アストロサイト、中枢神経系ニューロン）など、三叉神経に支配されている組織の脂質膜の主要成分である。

下図：これらの脂質プールは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、オクタデカン酸、レゾルビン、n-3モノエポキシドなど、代謝性および抗侵害受容性を有するオキシリピン類の合成の前駆体として機能する。オキシリピンは、GPCRやTRPチャネル受容体を活性化し、三叉神経の活性化やCGRPの局所的な放出を制御する。また、オキシリピン類は血管組織に直接作用し、血管拡張や血管透過性の増加を引き起こす（図示せず）。下段には、ヒト三叉神経に豊富に存在する4つのオキシリピン受容体を示した。AA=arachidonic acid; CGRP=calcitonin gene related peptide; DHA=docosahexaenoic acid; EPA=eicosapentaenoic acid; EpOME=epoxide of linoleic acid; GPCR=G protein coupled receptor; HDHA=hydroxydocosahexaenoic acid; HETE=hydroxyeicosatetraenoic acid; HODE=hydroxyoctadecadienoic acid; LA=linoleic acid; LTB4R=leukotriene B4 receptor; TRP=transient receptor potential

オキシリピン受容体のいくつかのファミリーは、三叉神経終末や中枢性疼痛処理経路に豊富に存在し、感作や頭痛関連神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を制御している。このことは、n-3およびn-6脂肪酸と頭痛の病因との直接的な関連を示唆している。また、n-6系脂肪酸に由来するオキシリピンには、代謝作用（痛みを促進する作用）を持つものがいくつかある。例えば、n-6アラキドン酸に由来するプロスタグランジンを注入すると、ヒトでは片頭痛様の発作が誘発される。また、前臨床モデルでは、n-6リノール酸のオキシリピン誘導体が三叉神経終末を感作し、行動的な疼痛反応を誘発する。一方、n-3系のエイコサペンタエン酸(EPA)やドコサヘキサエン酸(DHA)由来のオキシリピンは、強力な抗侵害受容性(痛みの軽減)を示す。特に、17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸（17-HDHA）は、実験モデルにおいて強力な抗侵害受容作用を持つことが報告されているいくつかのオキシリピンファミリーの前駆体であり、関節炎患者の疼痛スコアの低下と関連があるとされている。

これまでに、前駆体となる脂肪酸を標的として食事で操作することで、片頭痛やその他の特発性疼痛症候群に関連する組織のオキシリピンを変化させることができることをネズミで示してきまた。さらに、日常的に慢性的な頭痛を抱える成人を対象としたパイロット試験では、n-3系のEPA+DHAを増加させ、n-6系のリノール酸を減少させる食品を用いた1週間の介入が、リノール酸のみを減少させる介入と比較して、1カ月あたりの頭痛の日数を減少させることを示した。本試験では、食品ベースでn-3系EPA+DHAを増加させ、同時にn-6系リノール酸を減少させることで、頭痛に有効であることが実証された。しかし、このパイロット試験では、両群ともリノール酸をカロリーの約0.0％にまで低下させており、これは現代のほとんどの食生活におけるリノール酸の量の半分以下である。n-3 EPA+DHAとn-6リノール酸を標的とした食事介入が、現代の工業化された食生活に典型的な量のこれらの脂肪酸を含む食生活と比較して、有用な補助的疼痛治療となりうるかどうか、また、n-3 EPA+DHAを増やし、n-6リノール酸を減らす組み合わせが最大の疼痛軽減をもたらすのか、それともn-3 EPA+DHA単独でも同じ効果が得られるのかについて、疑問が残ったためのトライアル

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